抗凝药物的发展普通肝素戊糖

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1、抗凝药物的发展（普通肝素→戊糖）青岛大学医学院附属医院血管外科王豪夫血栓栓塞事件的流行病学肥胖家族史高血脂吸烟糖尿病高血压缺乏运动高龄血栓形成的机制血管壁血液成分血流改变血栓栓塞事件的危险因素血流卧床、手术后、产后、妊娠、肥胖、休克、心衰血管创伤、烧伤、下肢手术、脓毒血症、静脉曲张、导管血液癌症、感染、避孕等药物、血液病、肾病综合征、遗传病、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征血栓栓塞事件的处理策略凝血系统抗凝的三个阶段普通肝素1936开始用于临床低分子肝素1980开始用于临床Xa因子抑制剂2004开始用于临床{针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产

2、),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?......}肝素的抗凝机理ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍抗凝血活酶共6种其中AT-Ⅲ活性最强，占体内总抗凝作用50-67%肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）普通肝素（UFH）1916年由Maclean发现.1936年作为抗凝剂首次用于人类.多数为从猪肠粘膜中提取.为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗

3、凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-Ⅲ竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降.有污染风险普通肝素（UFH）费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用.半衰期较短，约1小时.个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。低分子肝素（LMWH）1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从UFH长链中获得.分子量4000—6500D,主要分钠盐和钙盐.能特异性地与抗凝血酶Ⅲ结合，不受血浆蛋

4、白的影响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性半衰期较长，为UFH的2—4倍皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监测，即使在门诊治疗也非常安全出血危险性小有污染风险其他抗凝药物华法林钠VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。水蛭素TFPI蛇毒类如蝮蛇抗栓酶与UFH比较LMWH的优势LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt.:对因子Xa具有高度特异性的作用与血浆蛋白和血小板的相互作用少抗Xa/抗IIa比值比UFH高3倍:是强效的抗血栓药物疗效好，出血危险性小与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高每日注射1－

5、2次临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好不需要监测作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity5,00010,00015,00020,0002001000MWActivity(U/mg)不同低分子肝素的区别Mw(Da)分级分离方法Enoxaparin-钠3500-5500-抽取裂解-碱Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解–亚硝酸Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解–亚硝酸Dalteparin-钠5600-6400脱氨基裂解–亚

6、硝酸Tinzaparin-钠5600-7500-抽取裂解-肝素酶Certoparin-钠6000-6700脱氨基裂解–硝酸异戊酯UFH5000-30,000从猪或者牛组织中抽取低分子肝素与普通肝素分子量比较根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecularmass(dalton)低分子肝素钙的特点1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛.2、平均分子量4500道尔

7、顿，窄谱.3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利.4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利.5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差.6、不含防腐剂.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性.8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.Xa因子抑制剂----璜达肝癸钠1982：戊糖被首次化学合成(Toulouse,France)1988:获得化合物专利（专利号：EP0084999B1）2001:璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VT

8、E预防2004:璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗2005:璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防2006:璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防2007:璜达肝癸钠被批准用于ACS2008