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时间:2018-12-04
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1、线粒体功能异常引起的疾病研究进展【摘要】线粒体在能量代谢、自由基产生、衰老、细胞凋亡中起重要作用。线粒体的基因突变,呼吸链缺陷,线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能,从而导致病变。许多研究表明,线粒体功能异常与帕金森氏症,阿尔兹海默病,糖尿病,肿瘤,等疾病的发生发展过程密切相关,既是疾病病因之一,亦是疾病发病的早期征兆。本文就有关线粒体功能异常所引起的疾病的研究进展作一综述。【关键词】线粒体;功能异常;帕金森氏症;阿尔茨海默病;线粒体糖尿病;肿瘤 Abstract:Mitochondriaplayanimportantroleinenergymeta
2、bolism,freeradicalproduction,agingandcellapoptosis.Mitochondrialmutations,respiratorychaindefectandthemitochondrialmembranechangesmayaffectthenormalfunctionsoftheitochondrialdysfunctioniscloselyrelatedtothecauseanddevelopmentprocessofdiseases,suchasParkinsonk’sdisease,Alzheimer’sdise
3、ase,maternallyinheriteddiabetesandcancer,anditisalsotheearlysignsofthediseases.Thisstudyovervieitochondrialdysfunction. Keyitochondria;dysfunction;Parkinson’sdisease;Alzheimer’sdisease;maternallyinheriteddiabetes;cancer 1引言 1.1线粒体的功能 线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化,合成ATP,为细胞生命活动提供能量。线粒体是糖类、脂肪和
4、氨基酸等物质最终氧化释能的场所。糖类和脂肪等营养物质在细胞质中经过降解作用产生丙酮酸和脂肪酸,这些物质进入线粒体基质中,再经过一系列分解代谢形成乙酰辅酶A,即可进一步参加三羧酸循环。三羧酸循环中脱下的氢,经线粒体内膜上的电子传递链(呼吸链),最终传递给氧,生成水。在此过程中释放的能量,通过ADP的磷酸化,生成高能化合物ATP,供机体各种活动的需要。 此外,线粒体在细胞凋亡的过程中也起着枢纽作用。主要途径是通过线粒体膜通透性改变,导致细胞色素C、调亡诱导因子(AIF)、多种降解酶前体的释放和膜电位下降、活性氧产生及线粒体基质肿胀,最终导致细胞裂解。线粒体跨膜电位
5、DYmt的下降,被认为是细胞凋亡级联反应过程中最早发生的事件。 1.2线粒体功能异常 线粒体功能异常多指由于线粒体膜受到破坏、呼吸链受到抑制、酶活性降低、线粒体DNA(mtDNA)的损伤等引起的能量代谢障碍,进而导致一系列相互作用的损伤过程。 2线粒体功能异常引起的疾病研究进展 线粒体与人的疾病、衰老和细胞凋亡有关。线粒体异常会影响整个细胞的正常功能,从而导致病变。许多研究表明,帕金森氏症,阿尔兹海默病,糖尿病,肿瘤,等疾病的发生发展均与线粒体功能的异常有关。 2.1线粒体与帕金森氏症(Parkinson’sdisease,PD) 帕金森病是一种慢性
6、神经系统退行性疾病,是由中脑黑质致密部多巴胺神经元选择性变性死亡、纹状体多巴胺减少所致,其发病机制目前并不很清楚。在提出的各种假说中,人们越来越重视线粒体功能异常在帕金森病发病中的作用[2,3]。 线粒体呼吸链是体内氧自由基产生的主要部位,呼吸链中任何部位受到抑制都会使自由基产生增多。PD患者黑质中线粒体酶复合体Ⅰ缺陷会导致自由基产生增多,ATP合成减少。能量的减少会造成细胞内外离子失衡,膜电位下降,导致一些电压依赖的Ca2+通道的持续开放,造成Ca2+急剧内流,细胞内Ca2+增多,耗竭细胞内ATP,同时通过活化蛋白酶、脂肪酶、核酸内切酶,介导了兴奋毒性的细胞
7、损伤,造成神经元死亡。 近年来还发现,线粒体控制核的程序化死亡(apoptosis),体外试验表明低浓度的MPP+对酶复合体Ⅰ的抑制可以造成培养的多巴胺能神经元的程序化死亡,而高浓度主要引起细胞的坏死。Mochizuki等发现PD患者黑质致密带多巴胺能神经元呈现程序化死亡,这些结果提示,在PD多巴胺能神经元死亡的早期,可能存在由酶复合体Ⅰ抑制引起的程序化死亡,以后随着生化缺陷的加剧,而出现由程序化死亡向坏死的转变。表明在PD早期如能改善线粒体功能,阻止程序化死亡加剧,将有助于保护残存的神经元,阻止疾病进程。 2.2线粒体与阿尔茨海默病(Alzheimer’s
8、disease,AD)
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