美洛西林酸中微量杂质结构的鉴定

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1、美洛西林酸中微量杂质结构的鉴定武义县第一人民医院丙药房浙江武义321200【中图分类号】R927【文献标识码】A【文章编号】1550-1868(2016)6摘要美洛丙林是一种广谱抗生素，主要用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰氏阴性菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统等感染。美洛两林酸作为合成美洛两林的原料药，其中含有的微量杂质直接影响美洛丙林产品的质量。木研宄为美洛丙林酸生产过程中的质量控制提供了有益的数据，同时也为其他药品中微量杂质的分离和结构确认提供了有益的参考。关键词：美洛丙林酸杂质制备液相色谱法高效液相色谱法木试验通过研究影响美洛丙林酸中杂质产生

2、的因素，并对微量杂质进行分离，对其进行了核磁共振氢谱、红外光谱、质谱等结构确证。木研究为美洛丙林酸生产过程中的质量控制提供了有益的数据，同时也为其他药品中微量杂质的分离和结构确认提供了一定的参考。1.1高效液相色谱条件仪器Waters2695色谱柱AgilentSB-C18(4.6×250mm,5um)波K:210nm流动相?磷酸盐?缓冲液？乙腈=80:20,(磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾4.90g和磷氢二钟0.45g，加水溶解并稀释至lOOOmL)流速lml/min1.2影响美洛丙林酸中杂质含量的条件1.2.1光照处理分别称取美洛丙林酸0.9909g和1.006g置于

3、100mL的烧杯中，在其中一个烧杯中加入2mL水，搅拌均匀，一起置于红外灯下光照5h、10h、15h和24h。分别取少量不同光照时间的加水和不加水的样品，配制成lmg/mL的溶液，用磷酸盐缓冲液:乙腈=24:21(其中磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾4.90g和磷酸氢二钾0.45g,加水溶解并稀释至lOOOmL)的溶液溶解，用上述液相条件的高效液相色谱进行分析。1.2.2强酸处理分别配制pH=l和pH=2的盐酸溶液50mL,加入l.Og美洛西林酸，置于磁力搅拌器上均匀搅拌2h,过滤烘干，取少量干燥的处理品，配制成lmg/mL的溶液，用磷酸盐缓冲液:乙腈=24:21（其中磷酸盐缓冲液：取

4、磷酸二氢钾4.90g和磷酸氢二钾0.45g,加水溶解并稀释至lOOOmL）的溶液溶解，用上述液相条件的高效液相色谱进行分析。1.2.3强碱处理分别配制pH=12和pH=13的氢氧化钠溶液50mL,加入l.Og美洛西林酸，置于磁力搅拌器上均匀搅拌2h,过滤除去不溶物，得到澄清溶液，测得pH值分别为7和11。于澄清溶液中滴加1M盐酸溶液直至沉淀完全产生，过滤烘干，取少量干燥的处理品，配制成lmg/mL的溶液，用磷酸盐缓冲液:乙腈=24:21（其中磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾4.90g和磷酸氢二钾0.45g,加水溶解并稀释至lOOOmL）的溶液溶解件的高效液相色谱进行分析。2.1主要杂质

5、的分离和富集取pH=13的强碱处理品O.lg,溶于20mL的乙腈溶液中（水:乙腈=50:50）,超声使其溶解，用微孔滤膜过滤，利用制备液相色谱进行分离，每次进样量不超过lmL,重复实验；利用旋转蒸发仪对收集到的杂质进行浓缩，加入少量乙腈萃取出杂质，过滤除去磷酸盐，再次浓缩，得到黄色油状物。在利用制备液相色谱分离杂质的过程中，将苏他一些杂质收集起来，浓缩，为以后杂质分离提供材料。2.2杂质的纯化一次制备所得的杂质纯度在93%左右，须对其进行二次制备纯化杂质,使之纯度提高。在黄色有状物的杂质中加入3mL乙腈，使其充分溶解，利用制备液相色谱进行二次分离，进样量为lmL,利用旋转蒸发仪对

6、分离得到的主要物质进行浓缩，加入少量乙腈萃取，过滤除去磷酸盐，旋干，得到黄色油状物，利用高效液相色谱对其纯度进行检测。3.1光照处理结果不同光照时间对美洛西林酸中的杂质有一定的影响，随着光照吋间的延长，杂质影响的程度越大，但是增加了原产品中未含有的杂质，对己有的单个杂质的含量并没有很大的影响3.2强酸处理结果将美洛西林酸溶于乙腈水溶液（乙腈：水=50:50）中，于pH为2.3以下进行搅拌，处理，结果发现低于2.3的不同pH值盐酸溶液对美洛西林酸中杂质含量的影响较小3.3强碱处理结果美洛西林酸与氢氧化钠溶液会产生酸碱中和反应，形成美洛西林钠溶液，利用返滴定原理，于美洛西林钠溶液中滴

7、加盐酸，使之重新转化为美洛西林酸。不同pH值的氢氧化钠溶液与美洛西林酸的中和程度不冋，产生的结果也不同。pH大于8小于12的氢氧化钠溶液对美洛西林酸中杂质的影响较小，而pH为13的氢氧化钠溶液对美洛西林酸中的杂质影响明显，主成份钱冇2个杂质的含量超过15%,美洛西林酸的含量只奋24.21%3.4杂质的纯度检测根据制备液相分离结果，得到了一个较纯的物质（制备液相中的保留吋间为t=7〜12min）,记为A,该物质为浅黄色汕状液体，经高效液相色谱检测（条件同乙醇处理结果检测条件），通过