糖尿病肾病抗氧化剂治疗现状及展望

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1、糖尿病肾病抗氧化剂治疗现状及展望【关键词】氧化剂在世界范围内，糖尿病肾病（DN）是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。随着对氧化应激在DN发病机制中重要作用的认识，DN的抗氧化治疗研究更加深入。现就此领域的现状及进展简要综述如下。1维生素E（VitE）长期以来，VitE都被认为是一种最常见的抗氧化剂，生育酚（tocopherol，Toc）是VitE活性最强的形式。高血糖引起的二酯酰甘油（DAG）―蛋白激酶C（PKC）通路的活性异常增高，是导致DN的重要原因。细胞实验中［1］在肾小球系膜细胞的高糖培养基中加入Toc，高浓度Toc能激活DAG激酶，降低DAG水平及

2、PKC活性，同时葡萄糖诱导产生的过量纤连蛋白（Fn）等细胞外基质也被完全抑制。而且Toc还减少了脂质过氧化物的产生。在动物实验中［2］给糖尿病大鼠VitE40mg/kg隔日腹腔注射，其肾脏肥大指数、尿白蛋白定量、肌苷、DAG水平及PKC活性有显著改善，受损的肾脏功能及形态得到了部分改善。GaedeP等［3］给30例DN患者口服常用剂量VitE（680IU/d）或安慰剂，4周后服VitE治疗组DN患者的尿蛋白排泄率（AER）降低，维生素E类抗氧化剂被作为糖尿病肾病候选药，但是VitE在大规模临床应用中对DN抗氧化作用不明显。过去认为VitE可以防治糖尿病患者微血管

3、并发症及心血管病变（CV），但缺乏大规模的随机临床研究。HOPE研究［4］（TheHeartOutesPrevention）中用多因素设计评估VitE对高危糖尿病患者发生CV及DN的影响。年龄>55岁，有CV或一种以上冠心病危险因子的的3654例糖尿患者，口服VitE400IU/d4～5年，以CV死亡、出现明显DN、总病死率、住院率等为评估指标。结果显示VitE对评估指标无影响，每天口服VitE对老年糖尿病患者的CV事件、微血管病变没有明显益处。在临床应用中，VitE的用量必需在一定的安全范围，可能是造成VitE对DN的抗氧化作用不明显的原因之一。Cuzz

4、ocreaS等［5］认为VitE影响的只是氧化应激的特定产物（主要是清除可溶性的脂质过氧化产物），而不是氧化反应过程。因为VitE进入体内能与Toc作用并降低其活性，所以有观点认为VitE不仅是抗氧化剂，而且某种意义上是个促氧化剂。另据Broa等首先将卡托普利用于治疗DN，此后做了大量的临床研究。2001年美国糖尿病协会（ADA）的临床实践指南以及一些荟萃分析的结果均表明:ACE和ARB可以减缓慢性肾脏病的进展。对ACEI及ARB拮抗剂药理学机制一直着重于血流动力学方面。近年来发现了它们对DN有抗氧化应激的作用。ThomasMunzel［7］等将ACEI喻为抗氧

5、化应激的“一颗魔术弹”。在HOPE研究中［8］发现是ACEI而不是VitE对糖尿病血管病变有益，这种作用与抗氧化应激有关。血管壁细胞和肾小球系膜细胞都有NADPH氧化酶，该酶以NADPH和（或）NADH为底物合成ROS。依赖NADPH氧化酶产生的ROS可引起糖尿病状态下肾脏氧化应激损伤，激活多种细胞因子导致DN的发生、发展。ROS还与一氧化氮合酶（NOS）相互作用，产生过亚硝酸盐，促进了脂质和蛋白质氧化。血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）是NADPH氧化酶主要激活途径，SeshiahPN等［9］证实AgⅡ是刺激血管NADPH氧化酶产生ROS的上游信号分子。L［11］等人将大

6、鼠诱导成糖尿病鼠后，不予任何治疗2周，用G-CoA）还原酶抑制剂，它通过对HMG-CoA还原酶特异的竞争性抑制作用，降低了胆固醇合成。脂代谢紊乱与肾脏疾病发展密切相关，以往人们认为他汀类药物可以通过降低体循环的血脂水平，间接对肾脏产生多方面的保护作用。但近来实验研究表明，他汀类对许多无高脂血症或治疗后未表现出降脂作用的肾脏病动物模型，同样能起到减少尿蛋白、改善肾脏病理损害的作用。Hitomi等［12］研究发现，辛伐他汀（0.5mg/kg）治疗糖尿病大鼠4周，在降低血浆胆固醇之前即可减少肾小球中细胞黏附因子-1（ICM-1）的表达，减轻肾小球肥大，减少AER，肾脏

7、核因子NF-B活性降低，DNA氧化损伤产物8-OHdG沉积减少。他汀类药物通过减少氧化应激等多种途径，在DN早期阶段就能起到肾脏保护作用。Svenason［14］发现治疗剂量的阿托伐他汀的O-羟基代谢产物，进入脂代谢后经质子传递直接清除ROS。他汀类药物通过调脂以外的作用保护残存肾功能。4噻唑烷二酮（TZD）噻唑烷二酮（thiazolidine，TZD）是一类治疗2型糖尿病的新药，其主要机制为与位于肝脏、骨骼肌、脂肪组织等胰岛素靶器官上的过氧化物酶增殖因子激活受体γ（PPArγ）结合，调节许多参与脂、糖代谢的特定基因转录，这些基因的表达增加能提高胰岛素的敏感性。

8、目前已有5.4PKC抑制