他汀类药物调脂以外的心肌保护作用

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1、他汀类药物调脂以外的心肌保护作用【关键词】他汀类药物;调脂;心肌保护　1他汀类药物保护心肌的功能　　他汀类药物是目前首选的最基本的调脂药物，能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和提高高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)，延缓、减小及稳定动脉粥样硬化斑块，已广泛应用于冠心病一级及二级预防。近来大量研究发现，他汀类药物具有调脂之外的保护心肌的功能，主要表现在以下几个方面。　　1.1减轻心肌初始缺血损伤和再灌注损伤，改善心功能辛伐他汀可剂量依赖性地延迟因缺氧诱导的新生心肌细胞的坏死。Gheorghiade等〔1〕对有心肌梗死和冠

2、状动脉搭桥术病史，且有心衰症状，体征的70岁男性患者，给予辛伐他汀20mg/d，后逐渐增至80mg/d，12l降至153ml。介入治疗是目前冠心病治疗的最有效方法，有临床研究证实，预先服用阿托伐他汀40mg/d×7d，可显著减少介入治疗中的心肌损伤，围手术期肌酸磷酸激酶同功酶(CKMB)升高的危险性明显降低〔2〕。　　1.2提高缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率〔3，4〕对于急性心肌梗死后心衰的患者，早期初始单用他汀类药物，分析观察其一年死亡率和发病率，显示该类药物可提高无事件生存率，且与β受体拮抗剂联合应用有相加作用〔5

3、〕。同样在北欧生存研究中，治疗组因心衰而死亡的发生率为25.2%，安慰剂组为31.9%〔6〕。　　1.3对抗心肌肥厚，保护非缺血性心肌病的心脏功能，延缓心衰的发生与发展有研究显示，辛伐他汀能使肥厚性心肌病转基因兔的心肌肥厚和纤维化消退，并伴有心脏收缩和舒张功能明显改善〔7〕。Laufs等〔8〕将15名患有非缺血性扩张性心肌病，心功能Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者随机进入双盲研究，治疗组予西立伐他汀(Ccerivastatin)0.4mg/d，平均治疗20evolate，MVA)的生物合成，改善eNOSmRNA稳定性，促进内皮细胞NO的合

4、成释放而减少非活性的NO，从而增加缺血预适应，减少再灌注损伤，限制梗死面积。研究证实〔9〕辛伐他汀的这种促进内皮细胞释放NO的作用，并不依赖于血脂的降低。Landmesser等〔10〕将广泛前壁心肌梗死1d的小鼠随机分成对照药物组和阿伐他汀(50mg/d)治疗组，4esser〔10〕也证实阿伐他汀明显减少心肌梗死后大鼠的心肌间质的纤维化。　　2.3抗氧化作用他汀类药物能阻断三磷酸腺甘鸟嘌呤家族成员，如RhoA和Rac1的活性，而Rac1是下调的三磷酸吡啶核苷酸(nicotinamidedeninedinuleotidphos

5、phate，NADPH)氧化酶的必须组成部分，该酶是心肌细胞活性氧的主要来源〔13〕。他汀类药物改善急性心肌梗死后心室重塑，相对延缓心力衰竭的进展，也可能与其抗氧化损伤有关。心肌梗死后辛伐他汀干预组的大鼠其血清和心肌总超氧化物歧化酶和铜锌超氧化物歧化酶活性升高，血过氧化氢含量下降。有实验证实，氟伐他汀可降低梗死后大鼠血浆和心肌的脂质过氧化物水平，抑制NO-2/NO-3的过度表达，增加谷胱甘肽氧化酶的表达〔14〕。区慧坚等〔15〕证实预先给予辛伐他汀灌流，后予盐酸非洛普(DDPH)自由基的大鼠离体心脏，其心脏收缩功能指标：左

6、室舒张内压(LVDP)和左室内压力变化最大速率(+dp/dtmax)较单纯盐酸非洛普(DDPH)自由基损伤对照组明显改善(P<0.01)，心肌组织脂质过氧化物丙二醛的生成也较单纯自由基损伤对照组减少(P<0.01)。心力衰竭是心脏处于一种氧化应激状态，他汀类药物通过抑制氧化应激，对抗心肌肥厚，阻止由心肌肥厚向心力衰竭的转变。有实验显示〔16〕，对主动脉狭窄术后心肌代偿性肥厚的小鼠，在术后13等给予先天性心肌病大鼠辛伐他汀20mg/d×6.　　3应引起注意的问题　　心力衰竭被认为是一种氧化应激状态，药物的抗氧化作用

7、能使患者临床收益，辅酶Q10是线粒体氧化磷酸化的辅酶，是一种潜在的抗氧化剂。他汀类药物抑制3羟3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶，而辅酶Q10是通过HMGCoA还原酶的作用，经甲羟戊酸丙戊二烯的途径合成，故他汀类药物治疗可能影响辅酶Q10的合成，使细胞内辅酶Q10的合成减少，从而带来不良后果。但这方面的研究资料目前尚不充分，需进一步的深入研究。目前，他汀类药物的“多功能假说”越来越引人瞩目，许多实验已强有力地证实了它在心肌保护方面的价值与调脂无关。但这些多局限在动物试验或回顾性，小样本，非随机性和事后分析等方面

8、，须进一步扩大规模的临床试验评价。【参考