camp 反应元件结合蛋白磷酸化参与学习记忆过程的分子机制

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1、cAMP反应元件结合蛋白磷酸化参与学习记忆过程的分子机制【关键词】磷酸化磷酸化是细胞信号通路中转录因子活性调控的主要机制。cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponsiveelementbindingprotEin，CREB）是最早证实由磷酸化调控其活性的转录因子之一，在脑内所有细胞中均有表达，定位于核内并在多种信号分子诱导下调控大量下游靶基因的表达。由于在多种细胞及动物模型中证实CREB磷酸化在学习记忆过程中发挥重要的作用，CREB磷酸化成为近年来相关领域的研究热点。1CREB家族及其结构特点由于剪接位点不同，CREB有CREBδ、CREBα、

2、CREBβ等多种形式，CREBα为编码341个氨基酸残基的蛋白（下文中所指氨基酸残基编号均指CREBα），而CREBδ缺乏14个氨基酸残基α肽的插入，二者在人、大鼠、小鼠中均有表达。CREBβ为剪切删除几个5’外显子形成的缺乏N端40个氨基酸残基的蛋白。3种形式的CREB均可活化cAMP反应元件（cAMPresponsiveelements，CRE）依赖的转录，其他少见的CREB形式为抑制性CREB，可能为调节活化型CREB形成的重要因素。CREB的结构域包括：Q1、α、激酶诱导区域（kinaseinducibledomain，KID）、Q2/CAD

3、、亮氨酸拉链模体（basicleucinezippermotif，bZIP）。bZIP为C末端的高度保守结构，CREB与DNA靶序列cAMP反应元件在此结构域与CREB或其他bZIP超家族成员ATF-1(活化转录因子-1)、cAMP反应元件调节器（cAMPresponseelementmodulator，CREM）形成同源或异源二聚体与DNA结合,该结构域的缺失将明显抑制相应靶基因的表达。KID是其另一个高度保守的结构域，包含60个氨基酸残基，多个磷酸化位点分布其中，包括Ser133，是CREB磷酸化的必要结构，甚至在缺乏CREB其他结构域时仍可在多

4、种刺激诱导下活化转录。Q2结构域包含165～252残基，与位于CRE序列下游的TATA盒上的转录因子相互作用，共同参与基础转录调控。Q1为N末端富含谷氨酰胺区域，对CREB转录激活潜能也有一定程度的调节作用。2CREB磷酸化及其靶基因CREB的活化必须由磷酸化介导，尤其是特殊位点Ser133的磷酸化（Ser133-p）［1］,Ser133位于KID结构域，该结构域的磷酸化位点还包括Ser142等多个磷酸化位点，Ser133外的其他位点磷酸化可能对CREB活化起抑制作用。CREB可在不同信号通路的激酶作用下实现Ser133磷酸化而活化，其中多种通路已被

5、证实可磷酸化CREB并在学习记忆过程中起重要作用，包括cAMP/cAMP-依赖性蛋白激酶A（cAMP-PKA）、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ（calcium/calmodulin-dependentprotEInkinaseⅣ，CaMKⅣ）、CaMⅡ、Ras-ERK-RSK（Ras-胞外信号调节激酶-核糖体S6激酶)等［2-5］。其中研究最为透彻的为cAMP-PKA通路对CREB的磷酸化，膜上的G蛋白耦联受体与胞外递质等配体结合后活化，刺激腺苷酸环化酶（adenylylcyclases，AC）增加胞内cAMP浓度，4分子cAMP与PKA结构亚基上的位

6、点结合，具有催化活性的PKA调节亚基解离并进入核内，磷酸化CREB从而启动下游靶基因的转录。近期研究证实，在阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）中存在PKA-CREB信号通路功能障碍，在AD发病中起核心作用的β淀粉样蛋白(amyloid-beta，Aβ)在低浓度即可引起PKA-CREB信号通路功能异常，CREB磷酸化水平下降，引起与学习记忆功能密切相关的海马CA1区长时程增强（long-termpotentiation，LTP）被抑制，应用特异性磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰(rolipram)干预可恢复cAMP/PKA/CREB通路活

7、性及LTP［6］。另外，钙相关的钙调素、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）等激酶也可类似地增加CREB磷酸化水平。CaMⅡ因磷酸化Ser142促使CREB二聚体解离而对CREB介导的基因转录起抑制作用。CREB可以识别许多靶基因上8个碱基对回文序列的cAMP反应元件,5’-TGACGTCA-3’，调控基因转录，也可与活性较低的基序形式的CRE(5’-CGTCA-3’)结合。CREB可与某些细胞多达千种以上基因启动子结合［7］，但并非所有含有CRE位点的基因均为功能性靶基因。CREB磷酸化调控的

8、基因转录涉及包括在代谢、转录、学习记忆、细胞周期调控、细胞信号、生长繁殖发育等多种生物功能中相关的蛋白、因子