补体与糖尿病血管病变论文

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1、补体与糖尿病血管病变论文【关键词】糖尿病；补体糖尿病(DM)血管病变是DM患者致残致死的主要原因，严重影响患者的生存质量，迄今其发病机制尚未完全阐明。补体系统是体内重要的免疫系统，在机体抗感染、免疫调节和免疫监视中发挥重要作用。研究表明〔1～3〕，补体系统参与了DM血管病变的发生和发展。本文就补体与DM血管病变的关系作一综述。1补体系统补体系统由30余种血清和膜蛋白组成，包括补体固有成分、补体受体和补体调节蛋白。补体活化有三条途径：经典途径（由抗原抗体复合物结合C1q启动）、旁路途径（由病原微生物等提供接触表面，从C3开始激活）和甘露聚糖

2、结合凝集素（MBL）途径（由MBL结合至细菌启动）。三条途径活化后最终形成膜攻击复合物（MAC）即C5b9。C5b9插入细胞膜，改变胞内渗透压.freelRNA〔18〕。提示局部产生的CRP能直接参与AS形成和心血管并发症的发生。在DM患者体内，CRP水平升高〔19〕。但也有研究显示，DM合并视网膜病变患者血清中超敏C反应蛋白(hsCRP)水平下降〔20〕，组织中也未发现C1q和C4沉积〔2〕，提示DM视网膜病变中的补体活化可能是通过替代途径激活的。C5b9与酶修饰的低密度脂蛋白(ELDL)共存于AS病变早期，ELDL能通过替代

3、途径活化补体，CRP与ELDL结合能增强补体活化〔21〕。病变处胆固醇结晶和细胞碎屑均能活化补体替代途径。在缺氧/再给氧的内皮细胞表面，补体可通过MBL途径活化〔22〕。补体调节蛋白表达下调或功能下降也可造成补体不适当的活化。研究表明，在人AS病变处有补体调节蛋白CD55、CD59沉积，但与正常动脉相比，AS病变处补体调节蛋白表达并未上调〔23〕。国内学者研究表明〔15〕，在DM合并微血管病变患者，其外周血白细胞CD55、CD59表达下调。Zhang等〔2〕在DM患者和DM大鼠视网膜病变组织血管中也观察到了类似现象。但此现象不能简单的用补

4、体活化来解释，通常补体活化会引起补体调节蛋白表达上调。CD55和CD59是糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白，糖基化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D(GPIPLD)能在特定条件下选择性地水解GPI锚定蛋白中的肌醇磷酸酯键,释放锚定蛋白。体外研究发现〔24〕，高浓度葡萄糖能以时间和浓度依赖的方式降低培养的内皮细胞上CD55和CD59表达，而培养液中可溶性CD59浓度增高。给予L型钙通道阻滞剂维拉帕米后该现象能被逆转。提示，高血糖可通过钙依赖的PIPLC活化导致内皮细胞上CD55、CD59脱落。在对大鼠胰岛细胞培养时发现，葡萄糖（16.7mmol/

5、L）和胰岛素（10-7mol/L）可使细胞GPIPLD活性及其mRNA水平增高2～7倍〔25〕。动物实验也证实，在1型糖尿病(T1DM)小鼠体内，当血糖升高2～5倍时，GPIPLD的血清活性和肝脏mRNA水平升高2～4倍〔26〕。同时人体内，随着胰岛素抵抗，血清GPIPLD水平也明显增高〔27〕。以上研究提示，DM患者体内CD55、CD59表达下调可能是由于GPIPLD活性增高所致，但其关系仍需进一步阐明。长期慢性高血糖可引起蛋白质的非酶糖化，导致蛋白质功能丧失。Acosta等〔3〕认为，只有人CD59存在糖化基序K41H44。他

6、们在DM患者尿中检测到了糖化的CD59；糖化的人CD59失去了抑制MAC的功能；并且失活的CD59能够增强内皮细胞对MAC的敏感性，促使内皮细胞释放生长因子。Qin等〔1〕在另一研究中证实，在DN和神经病变组织中，糖化的人CD59和MAC共存，但其表达并未减少。体外研究进一步发现，DM患者红细胞膜上CD59活性明显下降〔1〕，甚至功能丢失〔28〕。上述研究从分子水平解释了人类易患增殖性DM血管病变的原因，但DM血管病变中的补体活化究竟是表达下调还是糖化后功能受抑应进一步研究。补体系统活化后导致具有细胞毒和促炎作用的MAC，即C5b9沉积，

7、在此过程中释放出过敏毒素（C3a、C5a）和调理素（C3b、iC3b）。少量的MAC能引起亚溶解效应，活化细胞释放活性氧物质，抑制凋亡、促进细胞增殖；大量的MAC则诱导溶解作用，导致细胞溶解、凋亡和死亡〔29〕。亚溶解剂量的MAC可活化内皮细胞，诱导生长因子：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF）、IL1、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和v1)、细胞间黏附分子1(ICAM1)和P选择素；③通过诱导组织因子和凝血因子Va暴露结合位点，促进血栓形成〔1〕。在人AS病变处表达有C3a和C5a的受体〔30〕

8、，补体活化时产生的C3a和C5a与相应受体结合后，能增加血管通透性，刺激血管收缩，诱导黏附分子表达，趋化炎症细胞，促使炎症细胞释放细胞因子和促炎介质，从而参与AS的发生。5结语尽