表观遗传修饰与白血病

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1、表观遗传修饰与白血病【摘要】　　表观遗传修饰(epigeicmodification)，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、RNA相关性沉默与细胞生长、分化、凋亡、转化及肿瘤进展相关基因的转录密切相关。白血病的发生和发展与表观遗传修饰异常直接相关。本文综述细胞周期调节基因甲基化，组蛋白翻译后修饰异常及siRNA对白血病细胞的作用，为白血病治疗提供新策略。【关键词】表观遗传修饰；白血病；表观遗传学　　EpigeicModificationinHumanLeukemia——Editorial　　AbstractEpigeicmodification，ethylation

2、，RNA-associatedsilencingandhistonemodification，isimplicatedincellproliferation，differentiation，survival，apoptosisandmalignanttransformation.Someleukemogenesishasbeenshoodification.Thispaperdiscussedthepotentialcausesofsomeofleukemiascorrelatingethylationofcellcycleregulationgenes，smalli

3、nterferenceRNAandmodificationabnormalityofhistoneaftertranslation.Thestudyonepigeicmodificationabnormalityofleukemiacellsprovidesaneentofleukemia.　　Keyodification;leukemia;epigeics表观遗传学（epigeics）是指非基因序列改变所致基因表达水平的变化。表观遗传学研究基因表达变化，这种变化可通过减数分裂或/和有丝分裂遗传，不涉及编码的DNA序列改变，却能引起基因表达水平的异常［1］。表观遗传修

4、饰（epigeicsmodification）包括三种调节性机制：DNA甲基化，RNA相关性沉寂和组蛋白翻译后修饰，这些机制常与启动和维持表观遗传沉寂有关［2］，三者不是孤立而是相互作用的。研究表明，表观遗传修饰，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化等影响细胞生长调节、分化、凋亡、转化以及肿瘤发展相关基因的转录等。白血病的发生和发展与表观遗传修饰异常密切相关。目前认为白血病的发生是复杂的多步骤的，涉及与细胞增殖、分化、存活、基因组整合有关的原癌基因、肿瘤抑制基因和其他细胞内的重要基因。在器官和细胞水平，机体对细胞的转化有内在的抵抗或保护作用，所以肿瘤的发生是多因素积累

5、的结果。白血病是一组异质性疾病，除了细胞遗传学变化外，还发现它们都存在一种或多种基因的失活，肿瘤抑制基因不能表达。因此，白血病的发生是细胞遗传和表观遗传改变的结果。　　DNA甲基化与白血病　　DNA甲基化是表观遗传学上研究最深入的一种机制，是一种酶介导的化学修饰过程。在人类和大多数哺乳动物，DNA甲基化转移酶（DNMT）以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到DNA上胞嘧啶5碳位置，形成CpG位点，富含CpG区域称为CpG岛。在大约40%的哺乳动物这些CpG岛延伸到DNA的启动子区域，导致稳定的可遗传的转录沉寂，对基因表达有明显抑制作用［3］。启动子区域的CpG岛甲

6、基化能沉寂基因转录，在正常细胞中是一种调节基因表达的手段。然而抑制肿瘤生长的基因发生异常甲基化是在肿瘤早期就发生而且一直进行的，导致恶性肿瘤表型的表达。抑癌基因能被这种表观遗传机制沉寂。98种不同原发性人类肿瘤的基因组筛查揭示，在每种肿瘤平均存在600个异常CpG岛甲基化位点［4］，很多甲基化CpG岛存在于尚未确定的基因组区域，也许在肿瘤发生中扮演重要角色。肿瘤抑制基因启动子区域过甲基化常常是白血病/淋巴瘤发生的一种重要机制。白血病细胞周期异常、增殖失控与细胞周期蛋白异常表达或缺失相关。有学者研究发现，在78%的急性髓系白血病（AML）、67%的浆细胞疾病、46%的骨

7、髓增生异常综合征（MDS）、40%的急性淋巴细胞白血病（ALL）、13%的非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）存在p15INK4B（p15）基因高甲基化，在B细胞NHL存在p16INK4A（p16）的高甲基化。追踪MDS进展发现，7例p15基因正常的早期患者随疾病进展有5例发生了甲基化［5］。另一项研究显示，7例p15基因正常的MDS转化为白血病后5例发生了甲基化［6］。还有学者报道，153例NHL中低恶性的41例p16表达正常，71例高恶性者中41例全部或部分丧失p16的表达，而发生由低恶性向高恶性转化的41例在转化前p16表达正常，转化后35例全部或部分丧