新型免疫抑制剂麦考酚酸酯

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1、新型免疫抑制剂麦考酚酸酯　　摘　要：新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)是麦考酚酸(mycophenolicacid,MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。本文对其作用机制、药物动力学及临床应用等方面进行了综述。　　尽管器官移植已经取得了较大的进步，移植排异反应仍然是一个主要问

2、题；临床上许多自身免疫性疾病的治疗，也主要有赖于免疫抑制剂的使用。但目前使用的免疫抑制剂仍没有达到高效和安全的要求。新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)以其独特的免疫抑制作用和安全性而倍受关注，目前已应用于心、肾移植排异〔1〕和免疫性疾病如狼疮性肾炎〔2〕、血管炎〔3〕等的治疗，本文就该药的研究现状介绍如下。　　作用机制　MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸(mycophenolicacid,MPA),后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(denuvopa

3、thin〔10〕。从原药裂解出来后，MPA先快速降解后较慢被清除。静注或口服8～12h后，MPA浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关〔10〕。Sugioka等〔11〕的实验研究显示：MMF在人工消化液中是稳定的。在小白鼠的组织液和血浆中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏＞肾脏＞血浆＞小肠上皮细胞。静注MMF16.7mg.kg-1后，其最终(转变为MPA后)T(1)/(2)为(4.7±0.3)h,AUC为(48±6)μg.h.mL-1，而十二指肠灌注MMF16.7mg.kg-1后，T(1)

4、/(2)为(3.9±1.0)h,AUC为(38±8)μg.h.mL-1。MPA在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由肾脏排泄〔4〕。口服或静注MMF1h后，MPAG的浓度已高于MPA〔10〕。对肾移植后急性排异病人使用MMF(3g.d-1)后的药物动力学进行研究，发现MPAG有蓄积，而MPA则无。随着肾功能的恢复，MPA浓度也逐渐下降。MPAG并能部分被血液透析清除。　　MMF进入人体后，生物利用度达94%〔4〕。动物实验显示，经十二指肠给药MMF的生物利用度为MPA的1.5倍〔11〕。在肾移植病人以AUC表示，

5、MPA的生物利用度在移植后d20是d1的2倍〔12〕，最高浓度也更高，而在心脏移植病人，差别并不显著〔4〕。在肾移植病人为何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒症病人吸收较慢，或者移植后抗酸剂治疗改变了它的生物利用度。MPA的分布容积大约是4l.kg-1。　　药物相互作用　已被证实的与MMF有相互作用的药物包括：抗酸剂(氢氧化铝或氢氧化镁)可减少MMF的吸收，考来烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分与清蛋白结合，离体研究显示高浓度(＞250mg.L-1)水杨酸和呋塞米可竞争MPA与清蛋白的结合，但其临床意义不清楚。重要的是，

6、环孢素与MMF无相互作用〔4〕。　　临床应用　最初发现MPA是将其作为抗细菌和真菌药，后来又被用于肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。直到近年Sollinger〔1〕等首次成功地将MMF应用于肾移植中。　　1　器官移植　MMF近年来主要被应用于肾脏和心脏移植，尤其是前者，除了大量小样本的报告外，目前已有3个多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果〔13-15〕，均显示MMF2～3g.d-1比安慰剂或硫唑嘌呤显著减少经活检证实的急性排异的发生。如欧洲MPA协作研究组的报告指出，与安慰剂和环孢素、皮质激素相比，MMF的使

7、用使急性排异的发生率降低60%～70%〔13〕。因为3g.d-1毒性明显增加而与2g.d-1相比，疗效并无显著差异，故目前推荐剂量为2g.d-1〔4〕。MMF在心脏移植方面的对照性临床试验未见报告。在一个开放性试验中，对复发性或持续性心脏排异的病人，MMF3.5g.d-1并用环孢素和皮质激素6mo后显示每月排异反应率从0.67%降至0.27%〔16〕。而另一个开放试验结果提示难以评价MMF的疗效〔17〕。　　2　自身免疫性疾病　MMF应用于银屑病和类风湿关节炎(类风关)已早有报道，并取得了较好疗效〔18，19〕。最近Rainer

8、等〔3〕报道4例系统性血管炎〔2例韦格纳肉芽肿(MF2g.d-1合用皮质激素维持治疗，取得了良好疗效，血管炎无再发。在此基础上，他们又对2例重症IgA肾病病人采用相同剂量的MMF治疗，结果2o后病人尿蛋白基本消失，肾功能恢复正常。国内〔2〕报告1例重症狼疮性肾炎