白色念珠菌生物被膜及其耐药机制研究进展

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1、白色念珠菌生物被膜及其耐药机制研究进展【关键词】白色念珠菌生物被膜耐药机制研究进展　　近年来，随着医疗技术的发展，气管插管、支架、静脉留置管、人工瓣膜等植入性材料的运用及介入性检查的日益频繁，这些技术在给医患双方带来便利的同时也产生了许多新的问题，其中最引人注意的就是生物被膜相关感染日渐增多。在关注细菌生物被膜的同时，研究也发现，近10年来白色念珠菌感染与生物医学材料的大范围使用呈平行上升趋势。尤为惊人的是，真菌（主要是白色念珠菌）感染在导管相关感染中居第三位，在条件致病菌感染中居第二位，并且有

2、很高的病死率。由于生物被膜群体耐药性极强，可以逃避宿主免疫作用，且感染部位难以彻底清除，是临床上难治性感染的重要原因之一。本文就白色念珠菌生物被膜研究进展作一综述。　　1白色念珠菌生物被膜的形成过程及结构形态　　1.1白色念珠菌生物被膜的形成过程目前，习惯上把白色念珠菌生物被膜的形成过程分为早期（0～11h）、中期（12～30h）和成熟期（31～72h）。在用96孔微量培养板制成的体外念珠菌生物被膜模型中，用倒置显微镜可以观察到培养2h在培养孔的底面形成由酵母细胞组成的微菌落；2～4h可见酵母细

3、胞出芽并开始形成菌丝；8h微菌落互相融合，形成酵母细胞及菌丝密集排列的网状结构；24～48h酵母细胞沿着菌丝团块样聚集，形成多层的膜状结构〔1〕。　　1.2白色念珠菌生物被膜的结构形态成熟的白念珠菌生物被膜是一个在细胞外基质包裹下的由孢子、菌丝体或假菌丝组成的致密网状系统，呈一个具有不均质性和水道分支的有机三维立体小菌落结构。利用激光共聚焦显微镜与荧光染色方法可观察到在附着于生物材料的基底层是l～2个细胞厚度的具有代谢活性的芽孢层，位于其上的是厚度为450～550μm相互交织的大量具有代谢活性的

4、菌丝体以及生物膜外表面的多糖基质层，各层间有大小不等的间隙及孔道相贯通〔2〕。正是这种三维空间网状结构为细胞营造了一个便于物质交换及细胞间信号交流的生存环境。　　2白色念珠菌生物被膜形成的相关因素　　2.1接触物质表面的性质一方面，接触物表面的物理性质如粗糙与否会影响真菌附着难易及生物被膜的均一性，另一方面，接触物的化学性质也会影响生物被膜的形成。有实验证明，比起橡胶材质，硅酮材质要大大减低白色念珠菌生物被膜形成数量。而且，在不同材质上，白色念珠菌生物被膜结构也会有不同，这可能与接触诱导基因表达

5、有关。　　2.2白色念珠菌的形态种型　　　　毋庸置疑，白色念珠菌的酵母态和菌丝态间相互转换能力对其生物性及致病性的多重表现是非常重要的。利用已基因分型的无菌丝和无酵母的两种白色念珠菌突变株实验可以发现，前者只能形成生物被膜的基层而后者只能形成易从导壁盘分离的生物被膜外层，而野生型白色念珠菌则可形成我们上面所说明确的两层生物被膜。由此可知，白色念珠菌的二态性对其生物被膜的构建及其潜在致病性起着决定作用。　　2.3白色念珠菌生物被膜的密度感应（quorumsensing，QS）系统　　　　QS系统是

6、生物被膜形成的基础，QS系统所控制的细胞间的信息交流已被证实在各种菌群的生长过程中扮演重要角色，通过QS反馈抑制菌群的复制，使定植群落达到最适大小，形成成熟的生物被膜。实验证明，麝香草醇是目前研究最多的QS信号分子，可抑制白色念珠菌的菌丝化，高浓度的麝香草醇几乎完全抑制生物被膜的形成，而且从成熟生物被膜提取的上清液可以抑制游离白色念珠菌的菌丝化〔3〕，也有研究表明一些与菌丝形成相关的基因及耐药基因和编码一些蛋白的基因的表达与麝香草醇条件相关联。另外一种研究较多的QS信号分子是酪醇，为酪氨酸衍生物

7、，在白色念珠菌细胞生长和生物被膜结构形成中起了重要作用〔4〕。有实验提示〔5〕，麝香草醇在生物被膜形成的早中期促进了菌丝的生长，而酪醇则是在之后阶段刺激生物被膜释放酵母细胞使生物体散布至新的表面定居。目前还有如苯基乙醇、色醇等QS信号分子被报道，但其生理机制还不明确。总之，QS系统和生物被膜的形成是一种复杂调控，值得我们进一步研究和探讨。　　2.4其他　　对于白色念珠菌生物被膜的形成还存在许多其他的影响因素，如温度、营养等环境因素，在此就不一一赘述。　　3白色念珠菌生物被膜耐药机制　　研究表明，

8、没有哪种明确单一因素能引起生物被膜如此高的耐药性，而研究已知的几种因素确实对白色念珠菌生物被膜耐药性都有影响，目前认为白色念珠菌生物被膜高耐药性是由多因素共同作用导致。　　3.1细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）阻碍药物渗入ECM是念珠菌分泌的多糖、蛋白质及其他成分在白色念珠菌生物被膜的外表面形成的水凝胶样结构。Thurnheer等〔6〕利用荧光探针发现这种细胞外基质在生物被膜外形成的是高度迂曲孔道样的结构，可能是阻止或延迟某些分子直径较大的物质渗入的原因。有实验证实，