药用微生物学综述

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1、微生物生物转化在药物合成中的应用摘要：微生物在药物的合成开发中具有十分重要的作用，除了其次级代谢产物成为疾病的药物来源外，微生物的酶在药物合成中的应用也越来越多，微生物的酶生物转化具有反应温和、立体选择性强和效率高的优点，已成功地应用于甾体药物和手性药物的合成中，在某些中药的开发中也有广阔的前景。微生物对药物合成的贡献越来越大，仍然具有更深的潜力。关键词：微生物；生物转化；甾体；手性药物TheApplicationsofMicrobialBiotransformationinPharmaceuticalSynthesisAbstract：

2、Microorganismsplayaveryimportantroleinthedevelopmentofsyntheticdrugs.Inadditiontotheirsecondarymetabolitesasanewmedicinesource,theapplicationofmicrobialenzymesindrugsynthesisisalsoincreasing.Themicrobialtransformationhasbeensuccessfullyappliedtothesynthesisofthesteroiddru

3、gsandchiraldrugs,andhasbroadprospectsinthedevelopmentofTraditionalChineseMedicinesbecauseoftheadvantagesofmildreaction,stereoselectivityandhighefficiency.Microorganismsmakeabiggerandbiggercontributiontodrugsynthesis,andstillhaveagreaterpotential.KeyWords:Microorganism;Tra

4、nsformation;Steroid;Chiraldrugs微生物生物转化是指利用生物体系，如细胞和酶等作为催化剂，实施有机合成目的的合成方法，具有传统化学合成不可比拟的优点，如选择性好、催化效率高、反应条件温和、环境友好等。微生物转化提供了许多常规化学方法不能或不易完成的合成方法[1]。现代生物转化研究一般认为始于巴斯德时代，但工业化生物转化最重要的里程碑应该是二十世纪50年代利用微生物对甾体化合物的结构改造。此后，一些重要生物技术的发展导致了有些传统的化学反应工艺被由生物催化剂催化的生物转化反应所代替，目前微生物生物转化已在复杂分子

5、药物（典型如甾体药物）的合成或半合成、手性药物拆分或不对称合成以及中药现代化合成等方面有了较为成功的巨大发展，大大简化了生产路线，降低了成本。⒈微生物转化与复杂分子药物合成分子结构较为复杂的药物，如甾体药物等，依靠传统的化学工艺进行合成，不仅合成路线复杂，一些特殊位点上的反应也难以进行，如甾体C11位羟化反应，化学法很难进行，而采取微生物转化法则比较容易。1.1甾体药物的微生物合成甾体药物的微生物合成是微生物转化法在医药合成领域的一大重要成功典范，促进了甾体合成药物的发展。目前对甾体激素类药物的合成比较重要的反应有氧化反应（主要为甾体骨架

6、上的羟基化反应）、还原反应和水解反应。实验室主要研究2个甾体药物的羟化反应：去氢表雄酮的C7和C15位羟基化和坎利酮的C15和C11位羟基化反应[1]。表1为常见催化甾体羟基化的微生物。1.1.1去氢表雄酮的双羟化反应Peart[2]等人利用尖孢镰孢变种病菌UAMH9013对去氢表雄酮等11个底物进行培养，通过雄甾烷-3，17-二酮、雄甾烷-4,6-二烯-3,17-二酮和3α,5α-cycloandrost-6-en-17-one对结果进行探讨，证明了可能存在的C7和C15羟化酶。Hu,Haifeng[3]等人通过利用炭疽菌（Collet

7、otrichumlini(AS3.4486)）对去氢表雄酮底物进行生物转化，合成了7α,15α-二羟基雄烯醇酮。实验结果表明，该方法的产率约为90%，去氢表雄酮的转化率可达到75%。1.1.2坎利酮的生物转化通过对坎利酮进行结构修饰可得到临床治疗心血管疾病的药物Eplerenone，其中的C11羟化反应可经过微生物转化来完成。为了获得其新的结构衍生物，人们通过赭曲霉菌（Aspergillusochraceus）羟化酶转化系统对坎利酮进行转化研究，发现了不同的酶系转化形成多个转化产物，包括15-羟基坎利酮、11-羟基坎利酮和11-羟基-6,

8、7-二氢坎利酮等化合物[4]。Bie,Songtao[5]等人利用赭曲霉菌（Aspergillusochraceus）对底物坎利酮进行生物转化培养，使得坎利酮转化为关键中间体11α-羟基坎利酮