硫化氢与炎症

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1、引言炎症作为机体对于创伤、传染性、缺血后、自身免疫性损伤等有害刺激产生的一种防御反应，是一个具有高度协调性、基于组织的，以红肿、灼热、疼痛为主要特征的病理性过程，最终会使组织愈合、修复，并快速恢复机体机能。炎症也是机体对损伤的正常应答过程，但不受约束的炎症发生就会导致疾病。炎症通常被分为急性和慢性炎症。急性炎症是宿主对组织损伤或感染的即时反应，通常历时数个小时。简单来说如当被蚊虫叮咬后所引起的皮肤肿胀和疼痛，严重一点来说，蚊虫咬伤可能会引起感染性休克和器官衰竭，甚至危及生命。而慢性炎症持续时间较长，主要是一些会

2、使身体状况日益衰弱的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘，动脉粥样硬化和结肠炎等。近十年研究发现H2S在炎症发生过程中具有多种作用。这种气体既具有促炎作用，也具有抗炎和消炎作用。但其在炎症中的确切作用还要取决于一系列未知因素，如：炎症性疾病发病阶段、H2S浓度及其在细胞内的定位。多种炎症细胞都可合成H2S，并影响炎症的发生、维持及消炎在内的多个生物学进程。此外，H2S对多种炎症因子的释放及功能具有调节作用。因此，无论H2S具有抗炎还是促炎作用，利用H2S合成抑制剂或H2S供体进行H2S系统药物的研发才能为炎症性疾病的

3、治疗提供新的途径。炎症发生涉及到各种类型的细胞及各种调节因子。近十年的研究强烈表明H2S是一种炎性调节因子。虽然有少部分学者对这一看法持反对意见，但H2S在炎症中的确切作用仍不明确，还有众多问题需要解诀。因此，目前最主要的问题在于：（1）H2S在不同炎症性疾病中是起促进作用还是抑制作用？还是具有两者的混合效应？（2）H2S在炎症发生中的分子靶点是什么？（3）H2S在人的炎症发生中具有何种作用？（4）针对于H2S系统的药物对于炎症性疾病的治疗是否有效？本章将就以上四个问题逐一讨论。第一节H2S在炎症中的作用一、炎

4、性细胞中的H2S的合成关于炎性细胞内H2S合成的大多数研究普遍认为白细胞是炎症应答中H2S气体的主要来源。早期研究发现在高浓度H2S对大鼠肺巨噬细胞中所产生的毒性作用可明显抑制酵母多糖诱发的呼吸炎症反应(Khanetal.1991)，但巨噬细胞的存活则没有受到明显影响。之后的研究又发现H2S可通过抑制caspase-3的降解和p38MAP激酶的磷酸化来促进中性粒细胞的存活(Rinaldietal.2006)。另外许多研究还发现巨噬细胞中也含有CSE和CBS酶，且炎性刺激如LPS或TNF-α还可上调巨噬细胞中CS

5、E的表达(Whitemanetal.2010a;Zhuetal.2010)。在原代培养的大鼠中性粒细胞中也发现LPS可上调细胞中CSE的表达，而类固醇抗炎药物（地塞米松）可逆转上述结果(Lietal.2009b)。在原代小鼠巨噬细胞中也观察到类似的实验结果(Zhuetal.2010)，但对类固醇抗炎药物是否也会影响人体内炎症细胞中H2S的合成，我们并不清楚。此外，在其他炎症疾病包括内毒素(Lietal.2005)、失血性休克(Moketal.2004)、胰腺炎(Bhatiaetal.2005a)、心肌炎(Hua

6、etal.2010)、腹膜炎(Duftonetal.2012)和角叉菜胶诱发的后爪水肿动物模型(Bhatiaetal.2005b;Ekundi-Valentimetal.2010;Lietal.2007;Sidhapuriwalaetal.2007)中也观察到H2S合成酶的表达上调。二、H2S在炎症中的作用多种类型的细胞都会参与炎症反应，如内皮细胞，中性粒细胞和巨噬细胞等，且这些细胞中都含有合成H2S所必须的酶和底物。因此，这些细胞均可合成并释放H2S，从而维持血管稳态。H2S除具有舒血管作用外，在调节白细胞与

7、血管内皮细胞的相互作用中也发挥着关键作用。数年之前就已研究发现NaHS可显著抑制白细胞粘附（由阿司匹林所诱导）于血管内皮细胞(Zanardoetal.2006)。随后研究又发现腹腔注射LPS或NaHS后可促进小鼠组织中中性粒细胞浸润(Lietal.2005)，这表明H2S可促进中性粒细胞从血液进入组织。之后另有研究发现CSE的抑制剂DL-炔丙基甘氨酸（PAG）可抑制小鼠体内由脂多糖造成的腹腔白细胞滚动、粘附和迁移(Dal-Seccoetal.2008)。然而，之后在U937单核细胞的研究中又得到了不同的结果，即

8、NaHS可以浓度依赖性的方式抑制内皮细胞上TNF-α-诱导的U937单核细胞粘附(Panetal.2011a)。最近，Ball与其同事(2013)也发现H2S可下调人的中粒性细胞中了L-选择素的表达，从而抑制其炎症应答。总之，根据以上研究，H2S更有可能具有下调白细胞黏附于内皮细胞的作用，即抗炎作用。此外，巨噬细胞不仅是H2S合成细胞，也是H2S的主要靶细胞之一。尤其在动脉粥样硬化中，