临床试验2014—医学课件

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1、2014.6.30药物临床研究中遇到的一些问题2014.6.30什么是临床试验简单的说就是药品在上市前，在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可以了解一种药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒副作用，副作用有多大等等情况。无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市后人们的用药安全是至关重要的。按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全的一种途径。2014.6.30“反应停”（通用名叫沙利度胺）是在1953年由一家德国公司作为抗生素合

2、成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，吹嘘成是“孕妇的理想选择”。经过厂商的大力推广，“反应停”很快风靡欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，据说联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时（弗兰西斯·凯尔西），却遇到了麻烦。案例1：2014.6.30“反应停”使全世界诞生了约1.2万名畸形儿，日本大约有1000名，西德大约有8000名。美国由于未批准该药在国内上市，只有少数患者从国外自己

3、购买了少量药品。案例1：2014.6.30案例2：上世纪40年代，美国的一种小孩口服药，为改善口味，在药的处方中加入了糖浆，没有做一些动物及人体试验，结果导致几百名孩子肾衰竭。药品与人们的生命、健康密切相关。责任重大！谨慎！改工艺、处方、研发新品种——安全、有效、质量可控。2014.6.30临床试验分类I期II期III期（获益/风险评估，是否批准）IV期BE上市后厂家或研究者发起2014.6.30Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验是在临床前研究（药学研究及动物药理及毒理研究）之后，新的疗法刚开始用于人类，目的是从临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验，用

4、以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为20～30例。耐受性试验、人体药代动力学试验（单次及多次给药)、药物相互作用试验、特殊人群试验、PK/PD研究等。2014.6.30案例3：试验设计的重要性2006年3月13日，8名健康志愿者于伦敦某医院接受TGN1412药物，首次用于人体的I期临床试验6例接受0.1mg/Kg单剂量注射，2例安慰剂注射。注射90分钟后，6名志愿者均出现严重不良反应，剧烈头痛，头、颈水肿、寒冷等注射21小时内，6名志愿者全部出现多器官功能衰竭

5、。因该药半衰期长8天，迅速进行透析，但最终6人免疫系统均不同程度的被破坏，最严重者在ICU治疗3个月后肢端坏疽、截肢。2014.6.30案例3：原因分析：动物安全性结果对人体的提示意义非常局限。药物自身特点。首剂人体试验的风险认识不足。首剂人体试验的风险控制措施不足。2014.6.30案例3：启示：关注人体首次剂量的估算和选择同一剂量组内应序贯治疗：在完成1例受试者并确保安全的前提下进入下一个体试验。组内受试者用药间隔：每例受试者之间给药间隔应足够观察安全性。2014.6.30II期临床试验II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应

6、症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。2014.6.30II期临床试验（国家局规定，试验组最少100例）根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10,1-=0.90）2014.6.30II期临床试验的关注点

7、探索剂量、给药间隔以及初步目标人群等根据不同的试验目的设计不同的临床试验通常采用安慰剂对照或阳性对照研究观察指标：生物标记物或替代终点初步探索与剂量/暴露量相关的疗效以及安全性2014.6.30II期临床方案设计中出现的问题（1）目的不明确入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法2014.6.30II期临床方案设计中出现的问题（2）对照药选择不当非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反应观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理2014.6.30Ⅲ期临床试验

8、Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，可进一步评价药品