细胞凋亡与低氧性肺损伤的研究进展

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1、细胞凋亡与低氧性肺损伤的研究进展【摘要】细胞凋亡普遍存在于真核生物的生理、病理过程中，高原地区低氧性肺损伤进一步促进了细胞的凋亡。低氧诱导因子1为缺氧应答的全局性调控因子，在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达，对缺氧具有特异感受性，参与体内许多缺氧反应性基因的转录调节，在低氧性肺损伤介导的细胞凋亡中有着重要的作用。【关键词】高海拔；细胞凋亡；低氧诱导因子1　　高原环境有诸多因素作用于人体，如低氧、寒冷、干燥、高辐射和气候多变等，但最关键的影响因素为低氧(hypoxia)。随着海拔升高，大气压下降，其中氧分压随之下降，由此从吸入气氧分压(PiO2)到肺泡气氧分

2、压(PAO2)至动脉血氧分压(PaO2)均逐步下降，这种从大气到机体细胞线粒体的氧传送过程是呈瀑布式逐级递减降低，故也称“氧瀑布”。在000m以上的海拔高度机体已明显承受到低氧的刺激，使组织细胞处于应激状态，任何轻微的打击都可迅速诱发高原肺水肿(HAPE)，海拔越高，发病率越高，超过2h无好转或加重的HAPE可发展为高原多脏器功能障碍综合征(HMODS)。1细胞凋亡与低氧性肺损伤的关系细胞凋亡普遍存在于真核生物的生理、病理过程中，高原地区肺损伤进一步促进了细胞的凋亡。低氧激活凝血通路，抑制纤溶酶原活性，促发高凝状态反映了VECPVEC损伤和凝血纤溶系统紊

3、乱中的高原特点，而组织因子(tissuefactor，TF)是启动这一病理生理变化的关键。有实验证明缺氧时TFmRNA表达量比常氧组动物高出20倍，转录水平高出15倍。若在致伤前封闭TF，则可使实验动物猩猩的肺损伤明显减轻或幸免[1]。烧伤后微血管通透性增加，体液外渗，有效循环血量降低，导致微循环灌注不足，组织器官及细胞发生缺血、缺氧、能量代谢障碍，成为可能引起细胞凋亡的因素之一。烧伤延迟复苏会促进氧自由基的增加，氧自由基与一氧化氮(nitricoxide，NO)结合导致后者减少，NO具有保护细胞免于凋亡的作用。2低氧性肺损伤细胞凋亡的机制．1缺氧诱导因子(H

4、IF1)哺乳动物和人体内细胞存在着一类介导低氧适应性反应的转录因子，能激活许多低氧反应性基因(hypoxiaresponsivegetles，HRG)的表达，它们是在低氧条件下维持氧稳态的关键性物质，称低氧诱导因子1(hypoxiainducjhlefactor1，HIF1)。HIF是由α和β亚基组成的异二聚体，α亚基表达受低氧诱导，β亚基则属构建型表达。序列同源性α亚基目前认为有三种，三者均受氧调节，是调节HIF活性的功能亚单位，三者在结构和功能上有许多相似之处。序列同源性α亚基目前认为有三种：HIF1α，HIF2α(也称为EPAS1，MOP2

5、，HLF，HRF)，HIF3α，三者均受氧调节，是调节HIF活性的功能亚单位；而B亚基属构建型表达，不受p53，p21，Bcl2蛋白质的基因，这3个基因都参与细胞周期的调节，在缺氧的条件下诱导细胞凋亡。HIF1与缺氧反应元件结合后能促进Epo，VEGF等的表达，促进氧调节和影响，其功能可能与保持HIF结构稳定性及二聚化引起的活性构象转变有关。HIF1为缺氧应答的全局性调控因子，在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达，是由两个蛋白亚基组成的二聚体转录因子，对缺氧具有特异感受性，参与体内许多缺氧反应性基因的转录调节，是机体缺氧应答中的关键作用因子。常氧时，HI

6、F1α通过泛素—蛋白溶解酶体通路降解而几乎检测不到，因其t1/2很短(约min)。但细胞低氧时(如1%氧浓度)其t1/2增加到约30min。HIF1调节的基因涉及细胞能量代谢、离子代谢、儿茶酚胺代谢及血管的发生，其介导转录的基因包括：Epo、血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖转运蛋白1和3、血红素氧化酶l、诱导型一氧化氮合酶、运铁蛋白、转铁蛋白受体基因及编码p53，p21，Bcl2的基因，其中p53、p21和Bcl2基因都参与细胞周期的调节，在缺氧的条件下诱导细胞凋亡。HIF1α在缺氧控制的细胞生长和凋亡中有重要作用，缺氧可能是p53最常见的生理诱

7、导因素。有人发现体内缺氧诱导的凋亡所必需的p53能抑制HIF1α转录激活。抑制HIF1α的p53水平比p53介导转录激活所需的水平高，p53的转录激活功能与抑制HIF1α活性无关[2]。缺氧诱导p53需要HIF1α协同诱导，HIF1α能与p53结合并使其稳定。低氧诱导的细胞抑制和凋亡中p53，p21上调和Bcl2下调都依赖HIF1α。缺氧诱导因子(HIF)是低氧时机体产生的一种重要的蛋白质调节因子，与低氧环境下组织细胞各种细胞因子的表达调控密切相关。．2丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的作用丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸和苏

8、氨酸蛋白激酶。它的成员由ERK(ext