组织因子途径抑制物1与深静脉血栓形成的研究进展

《组织因子途径抑制物1与深静脉血栓形成的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、组织因子途径抑制物1与深静脉血栓形成的研究进展【关键词】组织因子途径抑制物1；基因多态性；深静脉血栓；抗凝深静脉血栓(DVT)指深静脉管腔内血液的异常凝结，常见于创伤或手术后患者，好发于下肢，若不及时发现并对其进行有效治疗，早期可因血栓栓塞局部深静脉管腔导致疼痛性股青肿，或血栓脱落继发致命性肺栓塞；晚期遗留深静脉瓣功能不全，成为严重危害患者健康的疾病之一。血液中存在一套相互拮抗的凝血和抗凝血系统，在正常情况下，通过复杂而精细的调节保持动态平衡，既维持血液在血管内呈液体流动状态，又在一旦出现血管破裂的情况下迅速在局部凝固形成止血栓，防止出血。若

2、凝血和抗凝血过程中出现调节障碍或凝血系统在心血管内被不适当激活，从而造成血栓形成。因此，研究血栓形成的分子机制，明确其核心调控因素，找到特异、灵敏、快速早期预测诊断DVT形成的分子标记物并明确有效的药物靶点将对DVT高危患者进行更有针对性、个性化防治具有重大现实意义。组织因子途径抑制物为库尼(Kunitz)型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族蛋白，分为TFPI1和2。但二者在基因序列、组织来源、分布及其生理作用等方面存在较大差异。TFPI1作为外源性凝血途径的特异性抑制物，在抑制血栓形成和血管重塑等方面发挥重要作用；还与炎症、动脉粥样硬化、肿瘤、败血症

3、等疾病相关〔1〕，其重要的生理学意义和对血栓性疾病的治疗价值引人关注。本文主要综述TFPI1在DVT相关方面的研究进展。　1TFPI1来源与分布TFPI1主要由微血管内皮细胞合成，血管平滑肌细胞、成纤维细胞、单核/巨噬细胞、肾小球细胞、心肌细胞以及血小板、T淋巴细胞等其他细胞也有少量表达〔2〕。TFPI1在体内的分布大致分为3部分：①结合于内皮细胞腔面，占总量的50%～80%；②血液中占10%～50%，大部分与脂蛋白结合，小部分以游离形式存在；③血小板中约占8%。Dahm等发现总TFPI1和游离型TFPI1减少是DVT的危险因素〔3〕

4、。正常人血浆TFPI1含量为54～14ng/ml，在体内由肝和肾负责清除，凝血酶和肝素可改变体内TFPI1分布。　2TFPI1结构特点.1基因结构TFPI1的编码基因定位于2q312q32，基因全长70kb，包括9个外显子和8个内含子。外显子1和2编码TFPImRNA的5′端非翻译区，外显子3编码信号肽及N末端，外显子4、6、8分别编码TFPI的K1、K2和K3结构域，外显子5和7编码K1、K2和K3之间的两段连接区，外显子9编码C末端和3′端非翻译区。TFPI1mRNA启动子没有典型的TATA盒和CAAT盒，而是在5′侧区的508和

5、521胞嘧啶上有两个转录起始点〔4，5〕。.2蛋白结构TFPI1是276个氨基酸残基组成的耐热单链糖蛋白，由3个重复的Kunitz结构域(K1、K2和K3)、一个富含酸性氨基酸的N端和一个富含碱性氨基酸的C端构成。TFPI1所含18个半胱氨酸残基构成9对二硫键，参与维持其二级结构。结构域K1和K2是TFPI发挥抗凝活性的关键部位，分别与TF/VⅡa复合物和FⅩa发生静电相互作用，最后形成TFFVⅡaTFPIⅩa四聚体，中断外源性凝血途径级联反应〔6〕。结构域K3和C端可以和肝素、膜表面糖蛋白及多糖结合〔7〕，无直接抑制蛋白酶的功能，但它

6、和C端对于肝素和细胞表面的结合是必需的，对TFPI1的整体抗凝活性具有重要意义，并对K2结构域结合到FⅩa上可能起定位作用〔8〕。　3TFPI1生理功能.1TFPI1与外源性凝血途径1964年，MacFarlane和Davie等分别同时提出了凝血瀑布学说。随后，逐渐形成了凝血理论的传统瀑布学说，认为凝血过程由外源途径、内源途径和共同途径组成，其中外源性凝血途径是生理性止血的主要途径。血管内皮细胞受损时，内皮下细胞表面组织因子暴露于血液，外源性凝血途径立即启动。TF与血液中少量的FⅦ结合，形成FⅦa/TF复合物，而后活化FⅩ和少量FⅨ，活化的

7、FⅩ激活凝血酶原变为凝血酶，从而引起凝血，少量FⅨa对FⅩ的激活则产生放大作用。Lu〔9〕等人通过反应动力学实验发现，生理条件下FⅦa/TF活化的产物中，FⅨa的活性明显超过FⅩa的活性，提出外源性凝血途径的早期是以FⅨ活化为主，而FⅩa则更倾向于是FⅨa的活化产物。外源性凝血途径主要受TFPI1抑制调节，其对FVⅡa/TF复合物的抑制作用是通过两步完成：①TFPI1通过K2与活化的FⅩa结合，形成FⅩa/TFPI1复合物，竞争性地抑制FⅩ的活性，该过程是一个Ca2+非依赖的可逆性过程，但必须有因子Ⅹa的活性基团及TFPI1的K2抑制区的

8、作用；②FⅩa/TFPI1复合物中的TFPI1通过K1与FⅦa/TF复合物中的FⅦa活性部位结合，从而实现对FⅦa/TF复合物的抑制