中枢神经系统药物

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1、中枢神经系统药物第一节　镇静催眠药作用及特点：作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠深度抑制呼吸机（抗惊厥）麻痹分类巴比妥类（第一代）苯二氮卓类（第二代）咪唑并吡啶类等（第三代）一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药物：苯巴比妥（一）结构巴比妥酸巴比妥类？(二)分类长效6-12h镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥中效4-6h镇静、催眠、麻醉前给药异戊巴比妥环己巴比妥短效1-4h催眠、麻醉前给药司可巴比妥超短效1h催眠、静脉麻醉药海索比妥硫喷妥钠（三）合成反向合成法R1大基团R2

2、小基团（四）理化性质物理性质弱酸性水解性鉴别反应–与金属离子反应1.物理性质一般为白色结晶或结晶性粉末，加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥类药物，有不适臭味。2.弱酸性酸性强，易解离能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。钠盐易溶于水，可作注射用药水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀3.水解性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速。为避免注射剂水解失效，如何？–须制成粉针剂，临用时溶解。湿润的红色石蕊试纸变蓝4.鉴别1）水解性2）与

3、硝酸银试液作用一银盐可溶于NaHCO3形成可溶性的银钠盐不溶性二银盐可用于含量测定3）铜吡啶反应吡啶作用：1)吸收H+使巴比妥类易解离2)孤对电子生成配位体巴比妥显紫色含S巴比妥显绿色苯妥英钠显蓝色（五）构效关系理化性质对药物作用强度、起效快慢的影响酸性解离常数（PKa）脂水分配系数（P）体内代谢对药物作用时间的影响解离度对药效的影响分子型离子型通过生物膜转运、发挥药效一般规律：解离度的药物易透过细胞膜被吸收。小解离度由什么决定？弱酸性药物弱碱性药物呢？1、酸性解离常数（PKa）药物应当具有合适的解离度：分子形式透过

4、生物膜离子形式发挥药效5位碳上取代基名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效结论：巴比妥类药物必须5位双取代。生理pH时解离情况2、脂水分配系数（P）水溶性：药物才能转运扩散至血液、体液脂溶性：才能通过脂质双分子层脂水分配系数P=Co/Cw脂溶性和水溶性的相对大小?化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后1）5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基

5、的碳原子总数为4-82）N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快；若两个N上均引入烷基，则转为惊厥作用3）2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。3、体内代谢对药物作用时间的影响易代谢↔药物作用时间短不易代谢↔药物作用时间长（1）当5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易氧化，则作用时间短。（3）酶促水解开环（4）脱硫（5）N－脱烃基化αα-羟基胺脱烃脱胺（六）临床应用疗效确实，生产简便，历史悠久后遗

6、效应成瘾性耐受性过量引起中毒，甚至死亡解毒？（七）典型药物化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5命名添加氢：为了提供结构特征而在母核上加一对H（减少一个双键）表示：在结构特征定位号后用带括号、定位号的H表示巴比妥类母体：2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮性质1.巴比妥类通性C2H5NaNO2H2SO4橙黄色→橙红色NOON2.特性（苯环）1）亚硝化反应——苯巴比妥的特征反应2）甲醛-硫酸反应HCHOH2SO4玫瑰红色（接界面）法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001年4月9日起

7、暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症–苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等目前主要用于抗癫痫大发作。一、巴比妥类结构分类合成理化通性构效关系临床应用代表药物：苯巴比妥生物电子等排电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。“生物电子等排体”–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。氢化物置换规则classicalisosteres一价：-CH3-N

8、H2-OH-F-Cl二价：-CH2--NH--O--S--Se-三价：-CH=-N=四价：=C==N+==P+=nonclassicalisosteres1.环内等排体-CH=CH--S--O--CH2--NH-2.等价体环类生物电子等排体应用二、苯二氮卓类发展及结构类型构效关系作用机制典型药物：地西泮理化通性体内代谢艾司唑仑（一）发展及结构类