基因印刻与天使综合征

《基因印刻与天使综合征》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、·生604命的·化学,2013,33(5):604-607《生命的化学》2013年33卷5期www科.lif普e.a园c.地cn科普园地“自闭症的生物化学”系列连载(二)基因印刻与天使综合征1*，胡荣贵2仇子龙12(中国科学院上海神经科学研究所，上海200031；中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，上海200031)天使综合征与Ube3a基因有关，而且，这个基因位于15号染色体的长臂上(15q11-13)，这个区段有个非常独特的特性，即位天使综合征，又称安格曼综合征(Angelman于这个区段上的基因，是被做了特殊印记的，生syndrom

2、e)，是一种从儿童时期发病的严重发育性[4]物学上称作“基因印刻(geneimprinting)”。研究疾病。天使综合征的发病率约为1/15000，患者有者接着用人类遗传学的研究方法发现E6AP基因的癫痫、发育迟缓、语言发育障碍及运动障碍等严[5,6]突变确实是导致天使综合征的罪魁祸首。重的症状，但是常常面露笑容，显示出天使般的让我们在下一小节介绍基因印刻，先说说这神态，因此被称为天使综合征。1965年英国儿科个基因编码的蛋白质。E6AP基因编码的蛋白质也医生HarryAngelman首先发现并系统性地描述了这非常重要，属于细胞的回收站——泛素

3、化蛋白酶种疾病，这种疾病因此得名。科研工作者和医生体的核心组分之一。对这种严重的疾病的病因进行了数十年的研究，发现仿佛是遗传性的病因，但是好像又不遵循经细胞的蛋白质回收工厂——蛋白酶体典的孟德尔定律的遗传法则。研究者发现，只有生物体内的蛋白质主要通过两种途径发生降患儿携带从母亲那里遗传来的基因突变的时候，解：泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径。蛋白才会患病，这究竟是为什么呢？质降解不仅仅是垃圾处理(清理失活的蛋白质)，并时光又回到了“自闭症的生物化学”的第一且也是细胞进行正常生理活动所需要的，比如细篇[1]中提到的发现MeCP2的1993年，

4、当时美国国立胞周期的进行与免疫应答等等。肿瘤研究所的PeterHowley博士的实验室发现了一泛素(ubiquitin)是一种广泛存在于真核生物中[2,3]种人类乳头瘤病毒发病的奇特机制。当乳头瘤的小分子蛋白质，只含有76个氨基酸残基，在进病毒HPV-16感染人类宿主细胞后，病毒携带的蛋化中高度保守。在泛素-蛋白酶体途径中，存在3种白质E6会招募宿主本身的一种蛋白质——E6相关主要的酶——E1、E2和E3。E1与E2负责将泛素蛋蛋白(E6-associatedprotein,E6AP)，进而将重要的白进行活化与转移准备，而E3(泛素连接酶)则负

5、责抑癌蛋白p53进行降解，宿主细胞因而失去抵抗能[7]将活化的泛素连接到即将被降解的蛋白质上(图1)。力，被病毒感染以后发生异常扩增而导致疾病。这样被标记好的蛋白质就被送到细胞的蛋白质回这种病毒依赖“内奸”来关闭宿主防御能力的机收再利用工厂，进行分解反应。人体细胞中存在2制真是聪明极了，一定是病毒与宿主在漫长进化种E1、至少25种E2、以及超过300种E3，泛素化修过程中相互斗争的成果。饰过程中对底物蛋白质的特异性识别就是由众多研究者将这个宿主内的“内奸”基因克隆出的E3完成的。来，将其命名为E6AP基因。接下来，在贝勒医学这个“内奸”基因E6

6、AP编码的蛋白质，就是院从事医学遗传学研究的ArthurBeaudet博士发现一个重要的E3蛋白，因此E6AP又得到了另外一个这个基因所属的染色体区段很可能与天使综合征名字——泛素蛋白连接酶3A(Ubiqutin-proteinligase收稿日期：2013-10-08*通信作者：仇子龙(1976-)，男，博士，研究员，E-mail:zqiu@ion.ac.cn仇子龙,等.基因印刻与天使综合征·605·15q11-13染色体区段就是著名的基因印刻区域。子代中来自母本的该染色体区段活性正常，但是来自于父本的染色体区段则被沉默，因此如果来自母本的这

7、个染色体区段上的基因带有突变，就会导致机体丧失该基因的正常功能。值得一提的是，目前在人类基因组中有近200个被印刻的基因，且大多数的基因印刻发生在大脑中，就是说被印刻的基因的父本和母本拷贝在其他组织中都是活性等同的，只有在神经系统中才会发生父本或母本被特异性沉默的现象。天使综合征的患病儿童绝大部分都是因为机体中来自母本的Ube3a基因发生了突变，因此不能维持Ube3a的正常功能，从而导致了疾病。那么来自父本的Ube3a基因为什么要被沉默呢？难道是细胞中的Ube3a蛋白水平需要被维持在一定水平？1997~1998年，一系列的遗传学研究发现，包括U

8、be3a基因在内的15q11-13基因印刻区段(而且是具[7]有活性的母本拷贝)如果发生染色体的倍增，则会图1泛素-蛋白酶体途径[9,10]导致患者出