综述自然流产的免疫治疗

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1、综述——自然流产的免疫治疗反复自然流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）是指自然流产连续发生3次或3次以上者，发病率为0.5%—1.0%，是妊娠期常见的并发症。其原因包括遗传、解剖、内分泌、感染、免疫及环境因素等，但仍有40%-50%左右的患者病因不明，称为原因不明性反复性自然流产（unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA），目前研究认为大多数与母体免疫异常有关。母体免疫异常包括自身免疫异常（可检查出多种致病性自身抗体）与同种免疫异常（

2、主要表现为HLA组织相容性高、封闭抗体缺乏及NK细胞数量和毒性增高），由同种免疫异常引起的URSA患者用免疫学方法治疗，可使URSA患者再次妊娠的成功率达到80%—90%。自然流产的免疫疗法包括主动免疫疗法（丈夫或者健康第三方淋巴细胞免疫）和被动免疫疗法（主要为注射用免疫球蛋白IVIG），现就关于两种疗法的适应症、治疗方案及疗程、可能的作用机制、不良副作用以及两种疗法的优缺点做一综述。1URSA的免疫紊乱类型：自身免疫型和同种免疫型1.1自身免疫型：可以是一种自身免疫疾病，主要依据为患者体内可以检出多种自身抗体，以抗

3、磷脂抗体(APA)多见，占13.5%，抗核抗体（ANA）为6.9%，尚有抗精子抗体（AsAb）、抗子宫内膜抗体（EmAb，为异位子宫内膜刺激机体免疫系统产生）、抗卵巢抗体（AoAb，有资料[1]显示卵巢早衰（POF）患者血清AoAb阳性率为64.3%，明显高于非POF不孕患者（﹤4.7%））等。其治疗一线药物为肾上腺皮质激素（强的松），丙种球蛋白由于价格昂贵一般作为二线药，对于APA阳性的URSA患者在用肝素加阿司匹林治疗无效时，加用丙球可取的较好疗效。1.2同种免疫型：生殖免疫学认为妊娠是一种半同种移植，妊娠成功有

4、赖于母胎间的免疫平衡，一旦这种平衡被破坏即可导致母体对胎儿的免疫排斥反应而致流产，原发性流产常表现为封闭抗体及其抗独特性抗体（一种抗HLA-DR抗体）同时缺乏，，继发性流产则仅表现为封闭抗体的抗独特性抗体缺乏[2]；同时有研究表明正常妊娠期母体外周血NK细胞活性明显下降，而在RSA患者孕期及非孕期的外周血NK细胞活性均较正常妇女明显升高，并且与妊娠结局直接相关。同种免疫异常型主要产用淋巴细胞主动免疫疗法及IVIG被动疗法以促使建立封闭抗体的独特性—抗独特型网络和降低NK细胞数量和活性，而不宜使用免疫抑制剂（抑制封闭抗

5、体的产生）。2、自然流产的主动免疫疗法2.1主动免疫疗法适应症：（1）夫妻染色体核型分析正常；（2）无生殖道畸形；（3）内分泌检查正常；（4）TORCH试验阴性；（5）自身抗体检查阴性：包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗体（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗体）和ANA等检查均阴性；（6）微量淋巴细胞毒试验阴性或其它封闭抗体检测阴性。2.2主动免疫疗法的治疗方案：皮内注射丈夫或者健康第三方新鲜淋巴细胞（两者疗效无显著性差异），治疗从孕前开始，国外多产用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴细胞总数120×10^6,

6、间隔三周，第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程，如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程免疫。国内在此基础上加以改进，每次免疫的细胞总数仅为（20-30）×10^6,孕前孕后各两次，取得疗效相同。2.3主动免疫治疗同种免疫异常型RSA的可能机理（监测指标）：2.3.1改变母体内封闭抗体水平：正常妊娠早期可检出封闭因子，而RSA病人常缺乏封闭抗体，使母体免疫系统容易对胎儿产生免疫攻击导致流产。部分患者（孕前检测封闭抗体阴性）经主动免疫疗法后可见封闭抗体水平升高，但多数研究报道并未见这种阳

7、性结果，并且封闭抗体是否转阳与妊娠结局无明显相关性[3]。同时主动免疫疗法在继发性复发性流产病人（曾足月生育过1胎或以上，又连续发生2次或以上自然流产）成功率较低。2.3.2抑制抗HCG抗体（HCGA）活性或者减少HCGA的产生，提高HCG、FSH和LH的活性，纠正内分泌紊乱从而达到治疗RSA的目的。冀雪霞、李桂芬、王艳玲[4]产用丈夫的B淋巴细胞给RSA患者行主动免疫治疗，使患者HCGA值明显下降或转阴，而FSH降低LH、E2、P水平升高甚至回复正常达到治疗RSA的目的。2.3.3降低NK细胞数量及毒活性：外周血中

8、存在很多表型的NK细胞，但跟生殖有关的主要有CD16+、CD56+、CD19+5+，CD16+可触发NK细胞抗体依赖性细胞毒性（ADCC效应），具有免疫杀伤作用，在蜕膜中CD16+NK细胞比例增高可导致胚胎死亡。研究表明RSA患者蜕膜中CD16+NK细胞明显增加而CD16-NK细胞减少。CD56+NK细胞能产生包括TNF-α的TH-1型细胞因子