肝干细胞分子免疫学若干研究进展

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1、肝干细胞分子免疫学若干研究进展【关键词】肝干细胞Abstract:ObjectiveToinvestigatetheriskfactorsofdentalcaries.MethodsAccordingtothequestionnaireofna-tionalepidemiologyinvestigationonmouthheath，378childrenfrom2kindergardensinNanjingrailinedbystomatologicphysiciansorethan3yearsofdentalcaries.ConclusionTheresultsofinve

2、stigationsupporttherecognizedfour-related-factorstheoryregardingdentalcaries.Thegovern-mentandoreattentiontothepreventionoftoothdecay.　　Keyiology（1.东南大学临床医学院，江苏南京210009;2.东南大学附属中大医院放射科，江苏南京210009）　　〔摘要〕肝干细胞是一种具有双向分化能力和自我更新能力的细胞。肝干细胞分化过程和机理较为复杂，肝干细胞分子免疫学的研究成为肝干细胞研究的重要方面。现对近年来相关文献作一回顾，重点阐述肝干细

3、胞分子机制研究进展。　　〔关键词〕肝干细胞;分子;免疫学;综述　　肝干细胞的可塑性及其分化机理的研究在基础理论和临床应用等方面均有重要意义。一方面，肝干细胞可能参与肝脏损伤的修复与重建，研究肝干细胞的分化机理有助于阐明肝脏的发育机制;另一方面，肝干细胞分化为具有功能的成熟肝细胞，将为肝细胞移植和生物型人工肝提供重要的细胞来源。同时，阐明这些问题也可为临床肿瘤等疾病的基因治疗提供新的治疗手段〔1〕。肝干细胞分化过程和机理较为复杂，关于肝干细胞分子免疫学的研究成为肝干细胞研究的重要方面，现对其进展作一综述。肝干细胞的基本特征可概括为两点:（1）具有双向分化能力，可向肝细胞和胆管细

4、胞分化;（2）具有自我更新能力。目前肝干细胞范畴的界定还比较混乱，但较为一致的观点是，卵原细胞（ovalcell）、胎肝细胞、小肝细胞和骨髓造血干细胞都是肝干细胞的候选者。　　1卵圆细胞　　肝脏受损后的再生一般情况下由肝实质细胞分裂增殖来完成，而当肝实质细胞严重受损不能增生或受到有丝分裂原抑制剂损伤时，位于肝内低分化的卵圆细胞即被激活，进一步增殖、分化为肝细胞和胆管细胞来完成肝脏的结构与功能重建。卵圆细胞在形态学和免疫组织化学方面与胆管上皮细胞相似，形态呈卵圆形。有学者〔2〕建立了一种新的促肝脏卵圆细胞增殖的小鼠模型，研究发现，这种卵圆细胞在表达Sca.l、CD34及CD35

5、的同时，还表达A6及甲胎蛋白（AFP），说明Sca.l、CD34及CD35是小鼠肝卵圆细胞的特异标志。传统的造血干细胞抗原如c.kit、flt.3、Thy.1及CD34等，在卵圆细胞上也有表达，这说明至少部分肝卵圆细胞可能来源于骨髓起源的前驱细胞。由于目前尚未发现肝干细胞的特异性表面标志，故有关肝干细胞的分离纯化仍不成熟，近来有人〔3〕利用绿色荧光蛋白（GFP）转基因小鼠肝细胞的荧光活性纯化并富集肝干细胞，并发现CD45（-）TER.ll9（-）AFP（+）的高表达GFP的幼稚细胞具有增殖分化潜力，可以分化为肝细胞和胆管细胞。肿瘤坏死因子（TNF）在肝干细胞的活化及肿瘤的发生

6、中有重要作用。研究者〔4〕观察到，在缺乏胆碱而补充乙硫氨基酪酸饮食的大鼠卵圆细胞增殖中，TNF具有正调节作用，同时卵圆细胞本身也表达TNF。在TNF表达基因敲除小鼠，卵圆细胞的增殖被大大削弱，肿瘤的形成明显减弱。生长因子受体酪氨酸激酶信号在正常肝细胞生长的调节中具有重要作用。研究发现〔5〕，受体型酪氨酸激酶家族中Tie.2、c.Met、Flk.1在实验性大鼠肝癌细胞中比正常肝细胞中显著增高。其中后两者在GSTP（+）的癌前病变中过量表达，而Tie.2在内皮细胞和卵圆细胞上有表达，考虑Tie.2、c.Met、Flk.1与肝癌的发生有关。在人类肝脏，卵圆细胞的数量随肝损伤的加重而

7、增多。这种卵圆细胞的增生是肝干细胞对肝损伤的反应，而不是受损肝细胞的管样化生〔6〕。　　2胚胎肝细胞　　有人〔7〕将胚胎13.5d的胎肝细胞用GFP标记，移植入小鼠肝中，结果发现移植后胎肝细胞AFP的表达逐渐降低，而白蛋白（ALB）的表达逐渐升高。为了了解肝脏发育过程中肝干细胞标志的表达情况，有学者〔8〕选用干细胞标志Thy1和肝细胞标志CK18进行研究，分别选取胚胎第16、18、20d及新生大鼠的肝脏分离提取肝细胞，采用磁珠分离法纯化胎肝细胞，结果发现，在磁珠分离前，所有的胎肝细胞均表达Thy1，磁珠