固体药物的多晶型研究论文

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1、固体药物的多晶型研究论文【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确定合适的目标晶型。【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微

2、粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分子晶体,可因结晶条件不同而得到不同的晶型.freelax和Cmax无差异。程卯生等［19］对两种晶型在健康人体内的生物利用度进行了研究比较，结果A、B两种晶型片剂口服生物利用度分别为46.82％和49.10％，经统计学处理，差异无显著性（P＞0.05）。这可能是因为法莫替丁是带有胍基的碱性化合物，晶型的差异并不影响其在酸性胃液中的迅速溶出，其片剂的溶出度为15m

3、in平均累积溶出97.0％以上，一旦成为溶液状态，就不存在两种晶型之别，因此它们的生物利用度差异无显著性是合理的。3影响固体药物晶型的因素固体药物大多是分子晶体，晶格能较小，在药物制剂的生产过程中，很多因素会导致晶型的转变。了解并掌握这些因素,有利于合理设计处方和制订工艺方案，避免产生不希望的晶型,从而保证药品质量及临床疗效。3.1溶剂获得多晶型样品及晶型转化的最主要方法是采用不同溶剂进行重结晶。布洛芬［20］的三种晶型可以分别通过乙醚、丙二醇、乙二醇为溶剂进行重结晶。除溶剂种类外,.freelin，也能

4、通过X-射线衍射光谱分析观察到其由稳定型转变为亚稳定型。研磨时温度也影响晶型的转变。吲哚美辛［22］稳定的γ型，在4℃条件下，粉碎4h,成为非晶型；而在30℃条件下，经6h粉碎转变为亚稳态α型；亚稳态α型在4℃下,经2h粉碎转变为非晶型；而在30℃时,虽经过10h也不变为非晶型。因此,药物在较低的温度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成,而在较高的温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型的生成。3.3混悬混悬型液体制剂在贮存过程中常常发生晶型转变现象，如甲基氢化泼尼松、巴比妥等混悬液。3.4温度温度直接影响结晶速率

5、和多晶型的种类。药物制剂的制备过程中，通常需要进行干燥或加热灭菌等工艺处理，当达到某一特定的温度时，可能发生晶型的转变，如扎来普隆（zaleplon）、甲氧氯普胺、巯基嘌呤等。此外，熔融物冷却时,也可发生晶型转变。例如无味氯霉素的生产工艺中,无效晶型A经过熔融（87℃～89℃）和快速冷却,可转变为有效的B型。3.5湿度对于极易吸湿的晶型,微量的水分即可能使药物得到或失去结晶水而发生转晶现象。如咖啡因Ⅰ型和Ⅱ型样品吸潮后会缓慢转变成水合物晶型［23］。3.6压力片剂压片过程中,压力可能引起晶型的转变［24］

6、。另外，升华、加入附加剂、痕量金属或酸、碱、非溶剂的存在，也会引起晶型的转变。4研究药物多晶型的意义由于药物的多晶型现象，导致药物在溶解度、熔点、密度、稳定性、生物利用度等出现差异，因此，各国药典开始对一些药物的多晶型进行质量控制。如卡马西平，中、美、英三国药典都通过IR标准图谱对其晶型做了限定。目前，国内对多晶型的问题越来越重视，但是在具体研究方面以及药审部门技术审评要求方面尚无明确的尺度。对于一个新药化合物的晶体学研究，是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一种在制剂加工工艺或临床治疗学上有意

7、义的某种晶型，避免因晶型问题而导致研究的重复，对新药化合物的生物活性具有重大意义。此外,研究药物多晶型现象及其性质，还将有助于提高药物稳定性和产品质量均一性；有助于提高生物利用度，降低不良反应，增进临床疗效；有助于药物给药途径的选择与设计；有助于药物制剂工艺参数的确定，特别是在制剂过程容易产生晶型转换的药物的制剂工艺参数控制，从而有助于控制药品生产质量。5结束语药物的多晶型是影响药品质量的因素之一，它对原料药及药物制剂的制备，以及制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响，有的甚至带来毒副作用。

8、国家有关管理部门与研究机构已开始重视药物多晶型问题的研究，但对药典上已经收录的各类固体药物的晶型问题尚缺少必要的、有效的、定量的检测数据支持，在固体晶型药物研究方面与国际水平仍存在着较大的差距。【