chemotherapeutic agents-2

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1、第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents人民卫生出版社第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents抗结核药物2抗病毒药物4磺胺类药物及抗菌增效剂33喹诺酮类抗菌药31本章主要内容抗真菌药物5抗寄生虫药67第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagentsPiromidicacidChloroquineNalidixicacid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体

2、内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团和6位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacinpipemidicacid第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidicacid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）

3、。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacinofloxacinpeflo

4、xacinenoxacinrufloxacinfleroxacinlomefloxacin第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacintemafloxacinsparfloxacinbalofloxacin第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓扑异构酶I

5、V（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA控制，B亚基由基因gyrB控制。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagentsDNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正

6、超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制(A)DNA螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合，A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双连切断(C)DNA片断通过此切口(D)DNA通过后，切口被封上

7、第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA回旋酶和拓扑异构酶IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制第一节　喹诺酮类抗菌药quinoloneant