神经调节因子的生物学作用

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1、神经调节因子的生物学作用【关键词】神经神经调节因子（NRG）是一个由4种基因编码的多肽家族，包含4种异构体NRG1、2、3和4。NRG的功能性受体由ErbB酪氨酸激酶受体所组成，包括ErbB2/HER2/neu、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4［1,2］。ErbB蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的表皮生长因子受体（EGFR）家族成员。NRG通过与特异性ErbB受体结合，并活化后者而发挥其相应的生物学效应。1NRG与神经系统发育NRG或ErbB基因敲除小鼠表型提示，NRG/ErbB信号传导通路在中枢神经系统和周围神经系统的发育中具有重要作用［2］。在N

2、RG1同源缺失小鼠胚胎中，可见施万细胞前体和颅交感神经节的异常发育，此缺陷亦见于ErbB3缺失小鼠。ErbB4缺失小鼠的菱脑，可出现异常失神经支配。在ErbB2缺失小鼠亦见源自颅神经嵴的感觉交感神经节的发育异常。在ErbB2缺失小鼠胚胎中发现，发育中的神经肌肉接头突触前膜和突触后膜结构异常，但对突触特异转录的乙酰胆碱受体（AChR）mRNA水平则无明显影响。在神经系统，NRG阴性胚胎表达ErbB3的施万前体细胞和颅神经节细胞数量减少，说明NRG/ErbB在神经系统正常发育过程中起重要作用。NRG可诱导小脑颗粒细胞N甲基D门冬氨酸受体2B向2C亚基的转

3、换，促进小脑颗粒细胞中γ氨基丁酸A受体亚单位的表达和神经轴突的生长，说明NRG可能参与小脑颗粒细胞的发育和成熟。NRG在成年中枢神经系统（S）中的确切功能还不十分清楚，有研究表明，NRG对突触信号传递和突触可塑性有一定的调节作用［3］。OLIVIA等［4］应用免疫组化染色显示，大鼠胚胎18d和出生后1d的视网膜神经节细胞层可见NRG阳性细胞。成熟的视网膜、神经节细胞层、内丛细胞的突触带和内核层均可见NRG阳性细胞。细胞生物学研究提示，NRG促进培养视网膜神经元存活和突触生长呈剂量依赖性。2NRG与施万细胞的增殖和分化对转基因和基因敲除小鼠研究发现，N

4、RG1在施万细胞发育的多个时期具有关键作用［5］。缺失NRG1的小鼠，在大鼠胚胎10.5d施万细胞前体的数量明显减少，这与ErbB2、ErbB3基因敲除小鼠的表型相同；发育后期的胚胎完全缺失施万细胞前体，并伴随运动和交感神经元的减少。神经元数量的大幅度减少，可能是由于促进神经元存活的施万细胞衍生因子的缺失，包括睫状神经营养因子、胶质源性神经营养因子、脑源性神经营养因子、白血病抑制因子、血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子和神经营养素3等。NRG1、ErbB2、ErbB3缺陷小鼠中，施万细胞完全缺失，表明ErbB2/ErbB3异源二聚体可能介导了NR

5、G1在施万细胞前体的信号传递。体外实验证实，NRG1促使神经嵴前体细胞向胶质细胞分化。NRG1可能于神经管和背根神经节中的神经元［5］。目前已知，NRG1在这两种类型细胞中起作用，包括发育早期出现的施万细胞前体和胚胎晚期、新生早期动物的成熟施万细胞。NRG1能限定神经嵴细胞（NCC）向施万细胞分化，促进施万细胞增殖、存活。在施万细胞发育后期，NRG1则抑制其形成髓鞘的能力，甚至使已形成髓鞘的施万细胞发生脱髓鞘作用，从而使其恢复到一种可塑状态。将施万细胞和神经元混合培养，加入NRG1后，明显抑制施万细胞髓鞘的形成，甚至使已形成髓鞘的施万细胞发生脱髓鞘反

6、应，恢复到髓鞘形成以前的状态，但不影响基底层的形成。NCC具有多潜能性，从神经管的背侧迁移到胚胎的不同部位，可分化成不同类型的细胞。环境因素可以决定多潜能NCC的命运。CANOLL等［6］体外克隆培养大鼠的NCC，在标准培养条件下，NCC克隆能够分化成peripherin阳性细胞和GFAP阳性细胞。GFAP阳性细胞即未成熟的施万细胞，可被诱导表达晚期施万细胞抗原P0。加入NRG1后，NCC克隆仍可分化成GFAP阳性细胞，而peripherin阳性细胞则未出现。动态观察NRG1对NCC克隆分化的影响发现，NCC克隆中始终没有出现peripherin阳性

7、细胞，提示NRG1限定NCC使其向施万细胞分化。NRG1不仅能限定NCC向施万细胞分化，而且在以后施万细胞发育过程中具有重要作用。MAUREL等［7］采用Brdu标记法测定NRG1对施万细胞增殖的影响，无论是在有血清或无血清的培养条件下，NRG1均能刺激施万细胞增殖，提示NRG1的促增殖作用不依赖于血清成分。增加细胞内cAMP含量，能够协同NRG1刺激施万细胞增殖。降低NRG1的浓度时，则表现为促进施万细胞存活。NRG1与受体ErbB结合，ErbB发生二聚体化、蛋白磷酸化，进而可以激发下游信号传递分子，如有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇

8、3激酶（PI3K）等。MAPK和PI3K在多种细胞的存活、增殖和分化中具有重要作用。研究表明，阻断PI3K能