乳腺癌浸润转移的研究进展

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1、乳腺癌浸润转移的研究进展【摘要】目的：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在西方国家其发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首。近年来乳腺癌在我国发病率有上升的趋势，且其发病年龄有提早的趋向。乳腺癌的浸润和转移是导致病人死亡的关键所在，阻止乳腺癌的浸润、转移是现代乳腺癌治疗中的关键环节。因此，进一步研究乳腺癌细胞转移的分子基础，已成为提高乳腺癌治疗效果的热点问题。本文就乳腺癌浸润和转移的研究作一介绍。【关键词】乳腺癌；浸润转移；研究进展恶性肿瘤的局部浸润和远处转移是导致病人死亡的主要原因，阻止乳腺癌的浸润和转移是现代乳腺癌治疗中的关键环节。乳腺癌的

2、浸润、转移是癌细胞与细胞外基质相互作用的结果，癌细胞脱离原发病灶并附着于转移部位是乳腺癌浸润和转移的关键步骤。乳腺癌浸润转移是个有多种基因共同参与的复杂过程。在此过程中，一方面是细胞粘附分子、胞浆蛋白酶类，细胞因子和生长因子的活性状态直接影响着肿瘤细胞的浸润转移,许多正常细胞的基因过度表达，产生如IV型胶原蛋白酶，识别细胞外基质的某些整合蛋白、转移因子及其受体、各种生长因子及其受体如bFGF等蛋白质，从而增强了细胞的粘附性、浸润性、运动性及繁殖能力；另一方面是一些抑癌基因和抑制其它有抑制作用的基因的丢失和失活。因此，进一步研究乳腺癌细

3、胞转移的分子基础，已成为提高乳腺癌治疗效果中的热点问题。本文就乳腺癌的浸润转移的研究进展作一介绍。1与乳腺癌浸润转移相关的基因1.1DCC基因（Deletedincoloncancer）DCC是1990年Fearon从大肠癌中分离出的抑癌基因,位于18q21.1,含有1.4Kbp和29个外显子。其表达产物为190KD的跨膜磷蛋白，膜外有1100个氨基酸，膜内有324个氨基酸。值得注意的是DCC的氨基酸序列与神经细胞黏附分子(neuralcelladhesionmolecule,NCAM)及其它相关的细胞表面蛋白具有同源性，而氨基酸序列

4、与其相似的DCC蛋白的丢失也可降低细胞与细胞之间的相互作用,从而对肿瘤细胞的扩散和转移起促进作用。这提示DCC功能的丢失可能导致细胞间接触、粘附力下降，从而提高癌细胞的转移能力。现已发现，DCC基因的失活还与胃癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢恶性肿瘤等有关，并随着肿瘤浸润深度以及恶性程度的增大,相应DCC蛋白的缺失率明显增加。癌变时DCC基因存在多种改变，如等位基因丢失、5’端同源性丧失、内含子及外显子点突变、LOH(lossofheterozygosity)和DCC低表达等。LOH反映了抑癌基因中残留的等位基因功能缺失的情

5、况。根据多步骤肿瘤发生的模式，LOH是发生较晚的事件，但因其易于分析而被广泛研究。染色体18q的LOH经常在多种肿瘤中发生，如直肠癌、乳腺癌、膀胱癌和食管癌。在恶性肿瘤中，18qLOH出现频率更高。仅仅是在鳞癌的转移复发灶而不是在原发灶中发现18qLOH的结果提示，位于18q的抑癌基因在肿瘤转移过程中起重要作用[1-3]。1.2DPC4（deletedinpancreaticcancerlocus4,DPC4）DPC4基因位于8q2118qter，是18q上基因改变最频繁的区域。该区域除包括DCC基因，还有2个MAD相关基因：DPC

6、4和MADR2。Mad和sma基因家族成员参与TGFβ信号传导途径的下游调节。当MADR2C端的ser被磷酸化后迅速与Ⅰ型受体分离，同时发生重分布，使MADR2在核内聚积，并可能通过变构与DNA结合蛋白结合而启动靶基因。所以，MADR2缺陷的细胞能脱离TGFβ介导的生长抑制而促进肿瘤发展。DPC4作为转录因子，在BMP、activin、TGFβ信号途径中起关键作用。高水平的DPC4和MAD4能协同产生TGFβ反应；有学者认为DPC4就是Smad4。另当DPC4在MADMB468细胞中过度表达时，也可模仿activin及T

7、GFβ的功能，且其活性并不因加入activin、TGFβ而加强。说明DPC4能介导不依赖配体的信号传导。DPC4还能通过介导stressedactivatedproteinkinase/CJunNterminalkinase(SAPK/JNK)信号传导途径转化细胞凋亡。DPC4是影响细胞间信号传递的基因，这种基因的失活或缺失与癌的发生发展有密切的关系。所以，DPC4和MADR2的失活对乳腺癌、胰腺癌的发生、发展有重要作用[4-7]。1.3maspin基因(mammaryserpin)maspin基因位于18q21.3,表达产

8、物具有375个氨基酸。maspin在正常乳腺组织表达,但在乳腺癌组织中表达下降或丧失,其下降与乳腺癌无病生存率缩短相关。其表达下降或丧失的机制可能与maspin启动子发生胞嘧啶异常甲基化或染色质凝聚即异染色质化有关。关于