神经母细胞瘤自然退化和诱导分化的研究进展

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1、神经母细胞瘤自然退化和诱导分化的研究进展　　肿瘤的自然退化是指在极少甚至无系统治疗的情况下肿瘤自行缩小乃至消失的现象。在人类肿瘤中，神经母细胞瘤的自然退化最多。死于其他原因的成熟胎儿或新生儿的尸检中，在显微镜下发现某些个体神经母细胞结节残留，称为原位神经母细胞瘤(neuroblastomainsitu)。在形态学和细胞学上与典型神经母细胞瘤相同，只是体积微小且无转移。这种原位神经母细胞瘤的检出率比临床发现的新生儿神经母细胞瘤高出约40倍，且3个月以上婴儿未见原位神经母细胞瘤［1］，说明部分病例在

2、生后数月发生了自然退化。但也有人认为原位神经母细胞瘤不是真正的肿瘤，而只是不成熟神经母细胞异常聚集。然而，对胚胎肾上腺的观察发现［2］，在孕14～18周，神经母细胞结节聚集极似原位神经母细胞瘤，之后分散为小的结节并分化成为嗜铬细胞。而且，发育各阶段神经母细胞的胞核直径小于新生儿原位神经母细胞瘤的细胞核。因此支持原位神经母细胞瘤为肿瘤，而不仅是胚胎残留。少数神经母细胞瘤能自然分化成神经节细胞瘤(ganglioneuroma)，这一自然退化过程是神经母细胞瘤另一个特征。自然退化多发生在新生儿及婴儿期

3、，对于国际分期中的特殊四期患儿，据推测不用化疗时可有50％自然退化。　　在日本、加拿大、欧洲开展的旨在发现早期病例，以改善神经母细胞瘤预后的婴儿筛查计划(massscreening)，结果发现生后1年内发病率增高，但在以后的发病率并无改变。这个结果提示有些病例发生了自然退化［3～5］。这部分病例可占全部筛查出病例的33％以上［6，7］。这些肿瘤具有良好的生物学特征，因为发生了自然退化，在以后较大年龄时已不能被发现［8.9］。　　许多产前诊断出的神经母细胞瘤让人们看到了自然退化的连续过程。Fena

4、rt等1983年首先用超声波发现胎儿神经母细胞瘤，到1997年Acharya［10］等统计文献报告共约55例。一般均在孕32周后发现。这些病例均显示良好的预后倾向，85％仅接受手术切除，5例接受化疗，3例放疗。Holgerson［11］等报告4例肾上腺肿物在生后12周内自然消退，观察2～5年健康良好。可惜的是这些肿物未得到病理诊断，但至少其中2例实体瘤有证据为神经母细胞瘤。Saylor［12］等报告1例肾上腺神经母细胞瘤，经针吸活检证实诊断并发现有良好的组织学特征、DNA指数及N-myc基因状态

5、。所以尽管产前已发现肝上有孤立病灶，亦未手术。连续观察10周，肾上腺肿物自行缩小，肝病灶消失，患儿14个月时仍健康良好。这些资料似乎都支持一种观望态度(“yc基因扩增和染色体1p缺失）；另1例显示不良生物学特性，于生后4周肝转移，尽管加强化疗仍于16周时死亡。因此他认为在缺乏预示性指标的情况下，对不断增长的肿瘤简单观望以等待可能的自然退化是不合人道的。　　2．神经母细胞瘤自然退化的机制　　关于自然退化的本质，目前尚不明了。但许多现象给人启示。　　年龄因素　自然退化多发生于新生儿及婴幼儿，与婴儿期

6、神经母细胞瘤预后良好的现象一致。但在儿童，神经母细胞瘤则可能转化为良性神经节细胞瘤。　　肿物发生部位　产前诊断的神经母细胞瘤90％以上位于肾上腺，而在出生后婴儿仅为35％。对于这个差别Ho等［14］认为有些病例在临床检查发现之前发生了自然退化。然而，6个月内婴儿筛查出的病例数显示，退化更可能发生于肾上腺以外的神经母细胞瘤［8.9］。　　组织学特征　在产前诊断出的神经母细胞瘤中囊性瘤比例较高（44％）。囊性瘤多见于原位神经母细胞瘤，而在生后诊断的病例中罕见。Tubergen等［15］认为囊性瘤代表

7、了退化的一个阶段等。几乎所有的囊性瘤都表现出与原位神经母细胞瘤一样的组织学特性，瘤细胞呈小集落状，有完整包膜，而不是呈播散状。　　分子生物学基础　在自然退化率较高的产前诊断出的神经母细胞瘤中，大多数具有良好的组织学特征［10］，16例被检者中无1例N-myc基因扩增，只有2例DNA指数不良。近年来，对影响神经母细胞瘤预后的分子因素进行了深入研究，发现N-myc基因不表达，神经生长因子受体基因trk-A及trk-C表达，粘附分子CD44表达，DNA非整倍体等均与良好预后有关。但这些因素在自然退化中

8、的作用尚知之不多。端粒酶是近年来分子生物学研究热点。端粒(telomere)是DNA线性末端的一段重复序列，其稳定对复制和有丝分裂有重要意义。端粒酶（telomerase)是维持端粒稳定的重要因素。端粒－端粒酶系统是肿瘤细胞增殖的重要条件。对150例神经母细胞瘤端粒酶活性测定发现［16］，在具有不良生物学特性(N-myc基因扩增，染色体1p32杂合性丢失）的病例中该酶为高活性，而在有良好生物学特征（非整倍体DNA，基因trk-A,Ha-ras表达）的病例中该酶为低活性。更有意义的是在低活性的肿瘤