溃疡性结肠炎与肠道细菌研究进展

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1、溃疡性结肠炎与肠道细菌研究进展【关键词】溃疡性结肠炎　　【摘要】溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性的炎症性肠病，其病因和发病机制尚不明确。目前多认为是由多种因素共同作用的结果，主要包括感染、免疫、遗传、精神及心理等因素，其中感染因素在UC起病中发挥重要作用，已在多项研究中得到证实。近年来，关于各种肠道病原微生物在UC中的损伤机制及其引起的一系列免疫学、微生态学、病理生理等方面的变化出现了研究和报道，同时由于微生态制剂在肠道免疫调节、控制炎症反应等方面的优点已大量用于治疗UC。本文就溃疡性结肠炎与肠道菌群紊乱研究进展以及微生态制

2、剂治疗UC综述如下。　　关键词溃疡性结肠炎细菌微生态制剂　　溃疡性结肠炎（UC）是一种病因不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病。现在研究认为该疾病是由多种因素作用的结果，包括:基因易感性、肠道细菌作用、自身免疫失衡、环境因素等。近年来针对UC的病因、发病机制的研究，以及临床治疗均越来越重视肠道细菌及其他病原体在其间所起的作用。1肠道病原体与UC发病的相关性感染因素一直被认为是UC的主要致病因素，虽尚未被证实，但许多研究均表明细菌是UC的始发因素，在无菌动物模式中不能诱发与UC类似的炎症［1～4］;改变宿主肠道内菌群分布即可改变其肠

3、道粘膜的炎症反应和免疫反应过程［5～7］。Borody等［8］报道了6例经过挑选的UC病人在经过2周的抗炎治疗后，即停用一切抗炎治疗改用健康人肠道菌群灌注疗法至少5年，分别停用1～13年后，该6例患者都未复发。故推测肠道内多种具有抗微生物活性的菌群可保护肠道免受病原体入侵，同时正常的肠道细菌可分泌细菌素抑制病原体的生长［9］。由于炎性肠疾病（IBD）的症状与典型的肠道感染、Johne’s病较相似，在过去的数十年中，许多病原体都被推测为IBD的病因，例如沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌属、耶尔森鼠疫杆菌、组织内阿米巴属及双核阿米巴属、分

4、枝杆菌属、副结核杆菌属等［10～13］。但是，没有一种病原体可被持续发现或单独证实。使用经典的粪标本肠道菌培养法来分析肠道菌群已超过15年了，然而，只有10%～40%肠道细菌可用这种方法被鉴别出来。近年随着RT-PCR、原位荧光杂交、PCR-单链构象多态性分析技术（SSCP）及其他基因片段分析技术的发展，可更加精确地分析肠道菌群的组成和变化。Ott等用SSCP技术发现在UC和CD的患者中，肠道细菌的多样性较正常对照人群明显增高［13］，但仍需做进一步研究以明确该种变化是原发性还是继发性的。Fite等用RT-PCR技术发现UC患者的

5、肠粘膜活检标本中100%有脱硫弧菌属的脱硫菌（SRB）［4］，SRB在大肠中将硫酸盐转化成硫化物，后者对结肠上皮有细胞毒作用，而用常规细菌鉴别法，大约有92%UC患者和52%非炎症性肠病患者的粘膜活检组织中发现SRB［15］。在一项回顾性研究中［16］，除了考虑细菌感染为IBD的首发原因外，还发现了病毒感染也可能参与其间，在三个患者组织中发现腺病毒，一个患者发现了肠病毒，另一个患者发现有高滴度的巨细胞病毒（CMV）抗体并有血清学反应。　　2肠道细菌在UC发病过程中的作用近年来的研究表明可能是肠道细菌及其代谢产物作用于基因易感性宿主

6、，使之产生免疫应答，三者在炎症的开始和持续发展中起了重要的协同作用，即“扳机”样作用［17］。在IBD中，病原微生物引起的感染可导致组织损伤，肠上皮由于细菌、内毒素的侵害可诱导细胞因子（如TNF-α）分泌而增加了黏膜的渗透性。一旦肠黏膜屏障被突破，侵入的肠道内抗原就可引起慢性的持续性刺激，招募各种免疫活性细胞，引发一系列的炎症反应。在临床，亦可发现季节性发病的IBD患者多于春秋季发病，可能与潜在的感染有关［18］。而非消化道感染亦可引起IBD的复发频率增高，其中40%～60%的复发与呼吸道感染有关。在UC活动期患者的肠黏膜活检发现

7、SRB，SRB可分解产生H2S，故推测SRB是导致UC的一个活跃的致病因素［19］，它可提高肠道内硫酸盐的浓度而致结肠黏膜溃疡。在动物模式中，用硫化钠溶液灌注鼠结肠上皮细胞，在生理浓度范围内呈剂量―效应关系，现结肠上皮细胞凋亡、杯状细胞减少、黏膜糜烂溃疡［20］。丁酸酯类是结肠上皮细胞获能的重要来源之一，而H2S却会抑制丁酸醋类的氧化和利用。因此SRB干扰丁酸酯类的代谢可致肠绒毛层的萎缩，而肠绒毛层萎缩及杯状细胞增生肥大正是活动性结肠炎的一个特征［21］。某些肠道菌群可引起肠道丁酸代谢紊乱，而丁酸代谢异常则导致肠黏膜UC样改变。O

8、hkusa等［22］用变形梭菌（Fvarium）培养上清液灌注小鼠结肠细胞24h后的变化与用丁酸溶液（32mmol/L）灌注的变化相同，都出现黏膜下溃疡、炎性细胞聚集及细胞凋亡样表现。推测Fvarium中致病因子为丁酸，后者对结肠Vero细胞有细胞