th17细胞与tgfβ1相关性的研究进展

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1、Th17细胞与TGFβ1相关性的研究进展【关键词】Th17细胞转化生长因子β白介素17　　近来,证实TGFβ1为分泌IL17T细胞亚群(Th17细胞)分化的关键因子,拥有众多功能作用[1]。TGFβ调控着生物学的进程,包括炎症、组织修复和肿瘤发生及其发展进程。淋巴器官之TGFβ1是突出的异构体。在促进Th17细胞分化中,TGFβ1起着本质作用,把其与T细胞亚群相联系,其有显著的性质,Th17细胞替代Th1负责着自身免疫病病理,如风湿性关节炎或实验性自身免疫性脑脊髓膜炎[2,3]。相比较,在黏膜位点中IL17有保护性作用,有维护黏膜屏障的功能。

2、对有关Th17细胞分化因子鉴定的研究显示令人兴奋之新方法,有希望使自身免疫和病原体应答中个别无法解释的现象得以澄清。　　1TGFβ的免疫功能　　通常认为TGFβ1为抗炎因子,由于在TGFβ1基因敲出鼠中或削减T细胞中TGFβ信号转导小鼠中可见到严重免疫病理发生,表明TGFβ1抗炎的重要性。可是表面上它的自相矛盾的作用,像加剧炎症反应和促进自身免疫性,此在Th17细胞发现之前很多年已被证实。TGFβ1的不同作用可能依赖局部与全身相对之表达以及依赖其浓度,除此之外,依赖T细胞受体(TCR)介导活化和经由TGFβR信号转导的时间选择。在关节炎实验动

3、物模型中,关节局部给予TGFβ1时加剧炎症反应,而全身预防接种时则抑制炎症。几乎身体每个组织表达TGFβ家族成员分子以及TGFβ异构体,表达平均分布,这样就使免疫系统中分析TGFβ之作用较困难。在CD4或CD2启动子的调控下,TGFβRⅡ之优势负调形式被表达于一种新颖的基因改造系统,即T细胞的靶向性突变[4],其使关于T细胞TGFβ1作用的研究成为可能。　　TGFβ1抑制Th1、Th2细胞分化,以及中止T细胞中TGFβ信号传输,引起自发性无控制的Th1、Th2效应细胞的分化[5]。目前,尚不清楚生理条件下促使Th17细胞经由TGFβ信号传

4、输的分化,但IFNγ和IL4均参与此过程已经清楚。IFNγ抑制TGFβ信号传输之下游Smad3的磷酸化以及促使抑制Smad7,防止Smad3和TGFβ受体之间相互作用[6]。Th1细胞上调Smad7下游活化,而Th17细胞负调Smad7表达[1]。TGFβ促进Th17细胞分化的影响胜过Th1和Th2细胞发展的抑制。这些通路被阻断时,Th17细胞发生分化[7],此分化完全依赖内生TGFβ的存在[1]。另外,提供的体内资料支持了Th17细胞亚群分化中TGFβ的影响[8]。　　2Th17细胞与IL23的关系　　Th17细胞分化过程中不需要IL

5、23,但众多努力曾集中于IL23,好像其是Th17细胞的必须生存因子[9]。这个有趣的情形令人回想起Treg细胞依赖IL2,IL2缺陷鼠很大程度地减少了表达叉头盒蛋白3(Foxp3)的外周Treg细胞数量,可发育于胸腺的Treg细胞数量正常[10]。另外,IL23缺陷鼠,似乎没有Th17细胞[11],暗示在IL23缺陷时Th17细胞即使正常发育,Th17细胞似乎也不能扩增数量或生存,由于IL23对炎性危险信号的释放性应答,且其本质上不引起象IL7和IL15这样的T细胞生存因子,预示着Th17细胞的长期存在可能依赖于慢性炎症。因此,在正常情况

6、下,Th17细胞可能是必须的效应细胞,绝非记忆性情况下的分化细胞,这还有待试验研究证实。　　3Th17细胞的生理功能　　IL17A,原始T细胞起源因子,属于6个家族分子成员之一,IL17受体在身体中广泛表达[12]。在自身免疫疾病发病中Th17细胞作用明显。IL17介导嗜中性粒细胞趋化性的刺激,在适应性免疫和固有性免疫之间行使作用。此曾提示Th17细胞是一种对严重损害的重要早期应答细胞,严重损害需要嗜中性粒细胞即刻募集以防止组织坏疽或脓血症[9]。IL17和嗜中性粒细胞在宿主抵抗革兰氏阴性(Gram-)细菌防御中起重要作用,例如肺炎克雷伯杆菌[13

7、]。人和鼠中IL17优先表达也出现于博氏疏螺旋体和肺结核分枝杆菌存在时。例如,来自百日咳杆菌的某些细菌产物优先刺激IL23的产生[14],由肽聚糖、Gram-和Gram+菌胞壁成份的细菌产物刺激TLR2(而非TLR4)之活化,同样优先地引起较高水平IL23,而不是来自于树突状细胞(DCs)的IL12。因而,这些感染可能促进了Th17细胞的增殖和生存。TGFβ是否不同程度地表达于某些感染,目前尚不清楚,可能在Th1、Th2损失时优先刺激Th17细胞分化。　　在紧密连接结构的肠内屏障功能调节方面,IL17有着重要的正向作用。炎症性肠疾病患者之炎性黏

8、膜呈现Th17细胞数量增加[15],疾病中这些细胞是否有着病理生理