survivin——一种癌症治疗的新分子标靶

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1、survivin——一种癌症治疗的新分子标靶【关键词】survivin；癌症；基因治疗；分子标靶随着医学的发展，治疗癌症的化疗药物数量及种类急剧上升，但癌症患者的整体存活率却没有明显上升。这种情况，引起了医学家的思索。化疗药物一方面起到治疗作用，同时另一方面，化疗药物的毒副作用对患者的身体起到破坏作用。因此，寻找疗效高副作用小的方法是抗癌治疗的方向。随着分子生物学的发展，针对肿瘤基因进行靶向治疗成为癌症治疗研究的方向。药物作用于肿瘤某分子、某基因等靶向部位，一方面提高了疗效，另一方面减少了药物的用量。寻找能成为肿瘤治疗的标靶已成为治疗肿瘤的前提之一。可能成为药物作用的标

2、靶包括：癌细胞具有的特殊的抗原、特殊生长因子受体、肿瘤血管生长相关因子、癌细胞特殊信息传递途径中的各种分子、癌细胞内细胞周期和细胞凋亡的调控分子等。凋亡抑制因子家族中有一个新成员survivin，在凋亡和细胞周期的基因调控中发挥着重要的作用，越来越成为有吸引力的治疗靶点之一。1survivin的分子生物学特性　　survivin是由Altieri等在1997年发现的，是IAP（inhibitorofapoptosisofprotein）家族的成员,由142个氨基酸组成的相对分子质量为16.5×103的蛋白［1］。它是一种凋亡抑制因子，主要表达于细胞周期的G2/M期。su

3、rvivin基因位于染色体17q25靠近端粒的位置，由3个内含子和4个外显子组成。IAP家族蛋白包含2个或3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复序列(baculoviralIAPrepeat，BIR），与此相邻的羧基末端含有一个环指结构，只有含有BIR2功能区的IAP蛋白分子才具有结合和抑制死亡蛋白酶(caspase蛋白酶)的功能，单一的BIR1、BIR3或环指结构以及他们的任意组合蛋白体均无此效应［2］。而survivin仅含单个BIR单元，其C末端是兼性的α螺旋，没有环指结构［3］。survivin通常以二聚体形式存在。这些特殊结构可能是其凋亡抑制功能的

4、结构基础。2survivin的分布2．1在组织中的表达与分布survivin广泛表达于各种胚胎组织中［4］，并受生长发育调节。随着胚胎的发育成熟，survivin的分布逐渐局限，表达水平逐渐降低，在终末分化组织中不表达。它过多表达于绝大多数常见的恶性肿瘤如肺癌［5］、乳腺癌［6］、结肠癌［7］、胃癌［8］、食管癌［9］、胰腺癌［10］、肝癌［11］、子宫内膜癌［12］、卵巢癌［13］、霍奇金病［14］，以及大约50%的非霍奇金淋巴瘤［1］等，而在这些肿瘤中相对应的正常组织不表达survivin。Miyachi等［15］对survivin在胃癌中的表达情况进行了研究，发现

5、107例胃癌标本中有105例survivinmRNA表达阳性，survivinmRNA的表达与胃癌的组织学分型以及胃癌浸润的深度无关，但与胃癌的淋巴结转移密切相关。他们认为survivinmRNA表达的增加出现在胃癌发生的早期，并且survivinmRNA表达水平的高低可以作为判定胃癌患者淋巴结转移潜能高低的指标。2．2survivin在细胞中的分布Fortugno等［16］对survivin亚细胞定位进行了深入的探讨，认为在细胞内有2个survivin蛋白池，一个是胞质池，一个是核池，蛋白池的核浆比为1∶6。80%的胞质池与有丝分裂期的中心体、微管、中期和后期的有丝分

6、裂纺锤体微管、纺锤体两极紧密相关，而20%的survivin的胞核池与中期染色体着丝粒和后期中央纺锤体中间带紧密联系。3survivin的功能与作用机制　　survivin在细胞凋亡和增生中发挥重要作用，在肿瘤新生血管的形成中也有一定的作用。3．1抗凋亡作用实验显示［17］，survivin通过内源性和外源性2条凋亡信号通路直接或间接抑制caspase-3、7而实现其抗凋亡功能。其具体作用机制目前尚不清楚。目前比较趋于一致的认识是，survivin可能是通过线粒体途径实现抗凋亡功能。在转基因动物实验上显示，survivin定位于线粒体上，并且与上游的caspase-9和

7、第2凋亡刺激因子（SMACE/DIABLO）相互作用，最后影响终端效应子caspase-3、7的活性，使细胞发生凋亡［18］。3．2调控有丝分裂，参与细胞增殖有研究提示［19］，survivin在细胞分裂晚期参与染色体的分离和胞质分裂的完成。survivin敲除鼠的动物实验也证实了survivin在有丝分裂中起着重要作用，并证明survivin同样在胚胎发育时期是至关重要的。在起初胚胎发育的2.5天，纯合子survivin基因的删除导致微管集合失败、有丝分裂纺锤体后缺失、紊乱的微管排列和多核细胞形成，最后导致胚胎死亡［20］。3．3调节肿