p53与结肠直肠癌的发生、转移、治疗与预后及筛查关系的研究现状

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1、p53与结肠直肠癌的发生、转移、治疗与预后及筛查关系的研究现状　　1p53概况　　人类p53基因长度为20303碱基对（bp），定位于染色体17p13.1，由11个外显子和10个内含子组成［1］。转录成2.5kbmRNA,编码由393个氨基酸组成,是分子量为53KD的核酸蛋白。1979年，Linzer和Levine用SV40抗T抗体的联合免疫沉淀法从SV40转化的细胞提取物中发现一种与T抗原存在的蛋白质，因其分子量为53KD，故名P53。此后，在各种病毒、化学诱导剂等因素引起的肿瘤中常发现有P53蛋白异常表达，故p53基因一度被

2、认为是癌基因。但在随后研究细胞转化时发现体内正常存在的p53基因即野生型p53（utationtypep53，mtp53）则有促进细胞癌转化作用，从而确认野生型p53基因是抗癌基因。对其认识经历了肿瘤抗原、癌基因和抗癌基因三个阶段。由于野生型P53蛋白的半衰期短，免疫组化难以检测到，而突变型P53蛋白因其空间构象改变，半衰期延长，用免疫组化法可检出，因此，当组织中检测到P53蛋白的高表达，则认为有p53基因的突变［2］。在约50%人类肿瘤中可发现有p53基因的突变，且见于多种类型的肿瘤细胞中［34］。　　2p53与大肠癌　　2

3、．1p53与大肠癌发生发展　　早期Vogelstein［5］综合以往的报道，认为大肠癌发生的一般模式为：正常上皮增生性上皮腺瘤腺瘤癌变腺癌。从正常上皮发展到增生性上皮，多有染色体DNA的去甲基化；从上皮组织增生到腺瘤形成，多有抑癌基因APc、Mcc的失活；从腺瘤到癌变阶段，常发生Kras、DCC、p53等基因的缺失或突变，其中p53基因突变最为常见［6］，突变率约在50%左右［7］，在此期间，突变的p53基因在其他基因的协同作用下，使DNA受损的细胞无限增殖，同时突变的p53基因可直接或间接地影响细胞对凋亡反应敏感性，

4、从而利于细胞的异型增殖。即进展期腺瘤转变为腺癌过程中，突变型p53起了至关重要的作用。研究认为，在正常大肠粘膜上皮及轻度不典型增生性腺瘤中，p53表达阴性；随着组织不典型增生的加重，逐渐出现p53阳性表达，到腺瘤癌变及早期大肠癌阶段表达最高，提示p53基因突变主要发生在腺瘤癌变晚期和大肠癌发生早期。　　近来国内外学者对p53与大肠癌的发生发展的关系有进一步的认识。Hoffman等［8］发现野生型p53能抑制survivin转录。Mirza等［9］亦发现野生型p53能抑制survivin在mRNA和蛋白质水平上的表达。而survi

5、vin是凋亡抑制蛋白家族成员，上述结果提示突变的p53基因可能丧失了对survivin基因表达的下调作用，细胞凋亡抑制减弱，促使细胞异常增殖，两者共同作用，诱导大肠癌的发生与发展。另外，付俊日林等［10］发现突变型的P53蛋白能改变大肠肿瘤局部的辅助T细胞（Th1与Th2）的平衡关系，使介导细胞免疫反应的Th1向介导体液免疫的Th2漂移。而机体抗肿瘤作用以细胞免疫为主，故该平衡失调可能引起肿瘤细胞的免疫逃逸，利于癌变的发生和发展。　　因此，大肠癌的发生发展不仅与癌基因的激活、突变及缺失有关，还与细胞凋亡受抑制等有关［11］，是一

6、个复杂的多基因参与、多因素、多步骤的发展过程。在这个过程中有许多不同的基因在不同的层次上单独调节或者通过相互间的调节来调控。其中P53蛋白过表达与大肠癌的发生、发展关系密切［12］。　　2.2p53与大肠癌生物学行为　　目前有关P53蛋白表达与大肠癌的分化程度、患者预后等的关系报道尚不一致。有学者认为p53表达与肿瘤分化程度、Dukes分期、浸润深度及淋巴结转移有关。Yamaguchi等［13］报道p53表达与大肠癌的肝转移有关，在DukesC期中p53阳性患者5a生存率低于p53阴性组，认为p53阳性组织伴有较高的增殖活性。S

7、un等［14］认为癌细胞核内p53基因的mRNA主要促进肿瘤细胞增殖，而胞浆中的p53基因的mRNA与肿瘤细胞转移有关。提示p53基因对大肠癌生物学行为有一定影响。Piperno等［15］研究发现，p53阳性的进展期直肠癌患者具有更短的生存期，多因素分析提示，p53是一独立的预后不良因素。不少文献认为p53高表达的肿瘤具有强的侵袭力、转移力，并与淋巴结转移密切相关，提示预后不良，可作为判断癌预后的一个重要指标。另有文献报道p53的表达与大肠癌的组织学类型、分化程度无关，而与浸润深度呈正相关［16］。尚有学者认为，p53表达对远、

8、近端大肠癌预后判断的作用是有差异的［17］。而最近Georgieva等［18］认为p53、CMAP可做为大肠癌进展期的标志物。同时，有报道认为免疫组化对P53蛋白表达因使用检测方法和抗体不同，检测结果存在较大差异，其与p53基因突变分析有30%～35%的差异［1