肺泡蛋白沉积症的治疗进展

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1、肺泡蛋白沉积症的治疗进展肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP)是Rosen等于1958年首先报道的一种少见的肺部疾病。PAP的病理学特征为肺泡及细支气管腔内充满无定形的过碘酸雪夫(periodicacid-Schiff,PAS)染色阳性的磷脂蛋白样物质。过量的磷脂蛋白样物质沉积导致患者肺通气和换气功能障碍，引起进行性呼吸困难等。 PAP分为先天性、继发性、免疫性三类，其中约90％为免疫性。长期以来临床治疗方法主要是全肺灌洗术(wholelunglavage，

2、WLL)，但近年来随着医学界对PAP发病机制认识的进一步深化，一些新方法逐渐应用于临床实践中。现将PAP的治疗研究进展综述如下。 1支气管肺泡灌洗：Ramirez1965年首次使用支气管肺泡灌洗术治疗PAP后，此方法已成为目前治疗PAP的首选手段，有效率约为85％。支气管肺泡灌洗通过去除PAP患者体内过量的肺泡磷脂样物质、抗GM-csF抗体、肺泡巨噬细胞(GM-csF的靶细胞)，从而改善PAP患者的肺功能，缓解患者症状。临床工作中肺泡灌洗术主要有两种形式：(1)全肺灌洗术：患者全身麻醉后行双腔气管内插

3、管，灌洗下侧肺，上侧肺行机械通气，灌洗单侧肺常需要10~20L生理盐水。WLL的优势为灌洗较彻底，效果显著，疗效维持时间长，因此仍是目前治疗PAP最有效的方案。但是WLL时需要患者行全身麻醉准备，灌洗液体量大，耗费时间长，并非所有患者可耐受，特别是婴幼儿、老年人，或机械通气也不能改善低氧血症的PAP患者，可在体外循环支持下或采用高频通气技术辅助对以上人群进行WLL。(2)支气管镜下分段肺泡灌洗术：患者局部麻醉后在支气管镜下行肺叶或肺段灌洗治疗，灌洗单叶肺每次需200~300ml。此方法优势为灌洗液量少

4、、操作时间缩短，灌洗造成的不良反应较轻，适用于不能耐受全身麻醉或单侧肺通气的患者。但是因其单次灌洗液量少，可能造成灌洗不彻底。肺泡灌洗术的适应证尚未有统一共识，大多认为当PAP患者呼吸困难症状明显，静息时PaO2<651=""40=""mmhg="0.133">10％时，即有肺泡灌洗指征。肺泡灌洗术的常见并发症有灌洗液外漏、低氧血症、气液胸、肺出血、心律失常等。最常见的是灌洗液外漏，可使用支气管镜定位或水杯法试漏装置确认两肺分隔是否满意。单侧通气及肺内分流常造成术中低氧血症，可在灌洗间期进行问隔正压纯

5、氧通气合并交替负压吸引；伴发肺气肿的PAP患者易发生气液胸，可采用小潮气量、快频率的通气模式或术中灌洗侧肺不做加压通气来预防其发生。临床工作中常有PAP患者不能使用肺泡灌洗术治疗或使用后疗效不佳、病情复发，可试用GM-CSF、利妥昔单抗、血浆置换术等方法治疗免疫性PAP。2粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF)：GM-CSF是一种造血细胞生长刺激因子，不仅具有刺激骨髓细胞增殖和分化的作用，还可以调节肺泡巨噬

6、细胞的吞噬功能及其对表面活性物质的降解能力。而PAP患者体内存在特异的GM-CSF抗体，造成GM-CSF减少，使肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能受损，从而导致表面活性物质堆积。Dranoff等及stanley等发现GM-CSF基因敲除小鼠可引起免疫性PAP也证实了以上观点，由此可尝试予免疫性PAP患者补充GM-CSF治疗。 目前GM-CSF治疗主要有2种：(1)皮下注射GM-CSF：sevmour等于1996年首次报道了皮下注射GM-CSF治疗1例PAP患者取到满意疗效的病例，并于2001年再次报道予

7、PAP患者皮下注射GM-CSF3ug·kg-1·d-1，逐渐加量为5~20ug·kg.d继续治疗。该作者认为，治疗初期效果不佳系GM-CSF剂量偏小，同时基线肺活量低或乳酸脱氢酶(LDH)水平升高的PAP患者多对皮下注射GM-CSF治疗反应不佳。给予PAP患者250ug／d起始剂量皮下注射GM-CSF治疗，8～12周后加量为7～18ug•kg-1·d-1，有效率为43％～75％(表1)。约29％的患者出现“首剂效应”，包括皮肤潮红、畏寒、恶心及呕吐等，约85%的PAP患者皮下注射GM-CSF治疗后产生

8、不良反应，包括注射部位水肿、皮疹、周身不适及中性粒细胞减少等，其中少数因PAP病情进展出现呼吸困难，另有学者对皮下注射GM-CSF的患者进行长达39个月的随访，并未发现严重不良反应。 (2)吸人GM-CSF：Tazawa等于2005年首次使用吸入GM-CSF治疗PAP，3例患者症状均缓解，且血清及BALF中的GM-CSF抗体滴度均下降。Tazawa等于2009年再次进行多中心Ⅱ期临床试验，给予患者吸入高剂量GM-CSF(125ug，2次／d)共6个周期，