成体干细胞研究及其可能的临床应用

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1、中华医学杂志2005年7月20日第85卷第27期专家论坛成体干细胞研究及其可能的临床应用付小兵程飞北京.解放军总医院基础医学研究所二O四临床部个军创伤修复重点实验室大多数成年脊椎动物的再生能力有限，仅在某些组织和器官有较强的修复和再生能力，其中成体干细胞(acluItstemcellsASCs)起着关键性的作用。一般来讲，成体干细胞具有相当的分化程度，如果不受外界条件的影响，组织的成体干细胞倾向于分化成自身组织的各种细胞，维持组织和器官生长与衰亡的动态平衡。以往认为，成体干细胞只属于造血系统，随着干细胞研究的深入，已发现在人体几乎所有组织中都能找到成体干细

2、胞，包括皮肤、毛囊、脂肪组织、脑、肌肉等。特殊条件下，成体干细胞甚至具有转分化也称“横向分化”（transdifferentiation)以及去分化(dedifferentiation)的能力。这给成体干细胞临床应用带来了可能。干细胞生物学和干细胞生物工程已成为继人类基因组大规模测序后最具活力、最有影响和充满前景的应用生命学科。一、成体干细胞研究的简要历史第一次世界大战后，由于原子弹爆炸造成的放射性损害，造血障碍成为一项亟需研究的项目。将骨髓来源的成体干细胞从一个个体移植到另一个体，并产生完整的血液再造过程，给人们带来巨大的惊喜。20世纪60年代后，由于在

3、分离、鉴定和功能研究等方面的突破，包括对成体干细胞衍生物、免疫系统的研究，造血干细胞成功移植治疗疾病的范围明显增加，迎来了成体干细胞临床应用的第一次高峰。1995年有学者报道，源自成体骨髓的黏附细胞可分化成其他胚层的细胞类型，初步提出了成体组织干细胞具有“可塑性”(plasticity)，或“横向分化”潜能的概念。随后有关成体神经、肌肉、造血等不同部位的成体干细胞跨胚层“横向分化”，产生肝、肾、肺、肠、心、神经及骨骼肌等各种细胞类型的研究报道频繁出现在国际著名的学术期刊CellNature；Science上。上世纪末至本世纪初这类相关研究报道再一次将成体干

4、细胞的研究推向了高潮。利用患者自身健康组织干细胞来修复病损组织，人类自己拯救自己正在逐步成为现实。4一、成体干细胞可塑性及其临床应用的基础细胞分化是基因有序表达与关闭的结果，但这一过程并非自发产生，而是受细胞与细胞、细胞与环境相互作用的影响，并且这个动态的可逆过程能够程序性重调。成体干细胞更新分化的调控因素有内部调控信号与外部环境信号两方面，后者通过干细胞的内部调控信号起作用。内部调控信号包括细胞产生不对称分裂的蛋白质、调控基因表达和干细胞与干细胞系子代细胞中染色体修饰的核因子，以及决定转化放大细胞分裂次数的生物钟等。外部环境信号包括生长因子、细胞间膜蛋白

5、的相互影响、整合素和细胞外基质等。目前对成体干细胞的可塑性虽有质疑，但还是得到大多数学者的认同。通常成体干细胞被限定在特殊的壁龛中，以不同的数量和方式存在于成熟器官或组织，在适当的条件或恰当的损伤(adequatelesion)时向不同组织表型转分化。组织内细胞增殖到多大程度以及向什么方向分化均取决于细胞与其周围环境不断的信息交流。在组织形态生成域(tissuemorphogeneticfield)里，细胞间通过不断的信息交流，逐渐获得其分化状态的形态与功能，形成和维持完整的组织结构。目前干细胞转分化研究出现了令人振奋的结果。从骨髓间质中分离出的干细胞以及

6、从脐血中分离出的干细胞其分化潜能几乎可以和胚胎干细胞媲美，能够在体内外分化出机体的许多组织细胞，如成肌细胞、内皮细胞、肝脏、胆管、肺、小肠、甚至是神经组织等。这种“转分化”的分了机制一旦获得突破，就有望利用病人自身健康组织的干细胞，诱导分化成可替代病变组织的功能细胞来治疗各种疾病。这样既克服了由于异体细胞移植而引起的免疫排斥，又避免了由于胚胎细胞来源不足以及其他社会伦理问题。因此转分化的发现在干细胞研究中具有重要的意义，它为干细胞在临床治疗中的广泛应用奠定了基础。二、成体干细胞研究在疾病治疗中可能突破的几个方面1.组织损害类疾病:在严重创伤和疾病条件下许多

7、受损的组织和器官需及时的修复和替代。将成体干细胞直接移植给患者，如骨髓移植治疗白血病一样，这样驻留在成人骨髓中的干细胞便可参与受损组织修复并重编程序(reprogranmed)，能够分化成多种组织细胞类型，如脂肪细胞、表皮细胞、软骨细胞、骨形成细胞和造血细胞等。将成体干细胞注入冠状动脉，能加速和改进心肌梗死后斑痕的厚度和大小。有研究表明，将干4细胞注入骨骼肌能持续表达分泌性基因产物，改变基质环境应对生物机械力作用，修复皮肤、角膜、肌健,韧带、关节盘和其他结缔组织等。而干细胞经神经生长因子(NGF)处理后，能形成神经样细胞，表达神经元或神经胶质分化的标志，即

8、神经胶质酸性蛋白(glialfibrillaryacilicpro