铃木反应暨维莫德吉合成方案

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1、维莫德吉合成方案综述维莫德吉英文名是Vismodegib，代号GDC-0449。维莫德吉的中心结构是个酰胺，将酰胺键拆分，带羰基的部分是氯代甲磺酰苯基羧酸，带氨基的部分是氯代氨基吡啶基苯。大部分的文献都是以合成酰胺键为中心的，不同的部分是氯代氨基吡啶基苯的合成方法。1．文献US/CN：它是通过将2-溴吡啶格式试剂化，生成吡啶-2-溴化锌，再与氯代硝酸代碘化苯反应制备而成。2．文献CN：它是将2-溴化吡啶与硼酸频那醇化的氨基被保护的氯代氨基碘化苯反应制备而成。另外，带羧酸部分的化合物它使用酰氯。3．文献ChineseJournalofNewDrugs20132

2、2(17):它也用硼酸频那醇，但不同的是氨基部分从硝酸还原。4．文献中国药物化学杂志201222(3)：它用吡啶-2-碘化锌，也用硝酸，但不同的是使用氯代甲磺酰苯甲酰氯而不是羧酸。1．文献东南大学化学化工学院曹萌：它将酰胺键合成先于上吡啶基。先上吡啶基再成酰胺键可以避免副反应，所以排除方法5。硝酸还原成氨基会有许多副反应，所以排除方法1、3和4。所以选用方法2最好。维莫德吉优选合成方案http://219.137.194.38:88/Drug/Details/?id=4931一、维莫德吉基本信息：中文名维莫德吉英文名Vismodegib分子式C19H14Cl

3、2N2O3S分子结构式化学名2-chloro-N-[4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl]-4-methanesulfonylbenzamide分子量平均:421.297单同位素重量(Monoisotopic):420.CAS号-55-9ATC分类L01X其它抗肿瘤药药物类型小分子阶段批准(approved)商品名Erivedge同义名GDC-0449基本介绍维莫德吉抑制刺猬蛋白信号通路并能治疗成人基底细胞癌。FDA于2012年一月30日批准。维莫德吉理化性质：形态：固体实验性质：水溶解度：0.1μg/mL并且是pH依赖的logP：

4、2.7pKa：3.8预测的性质：水溶解度：1.73e-03g/llogP：4.22或3.93logS：-5.4pKa(最强酸)：10.27pKa(最强碱)：3.7生理电荷：0氢键接受数：4氢键供体数：1极性表面面积：76.13可旋转键数：4折射率：107.81极化率：39.49二、工艺概述：根据文献综述，文献CN定为优选合成方案以对氯苯甲酸VI为原料，原料成本降低，发生碘代反应得到化合物VII；再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应，得到化合物VIII；与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物IX；与2-溴吡啶发生偶联反应得到化合物XI；脱去保护剂得到中间体

5、化合物II；化合物II在碱性条件发生酰胺化反应即可得到维莫德吉。反应与终产物提纯在一起共七步。各步主料分子量：步数化合物代码化学名称分子式分子量1化合物VI对氯苯甲酸C2H5O2Cl156.572化合物VII3-碘-4-氯苯甲酸C7H4O2ClI282.463化合物VIII4-氯-3-碘-苯基叔丁基氨基甲酸酯C11H13ClINO2353.54化合物IX5-Boc-氨基-2氯苯基硼酸频那醇酯C17H25ClNO4B353.5化合物X2-溴吡啶C5H4NBr1585化合物XI4-氯-3吡啶-2-基-苯基叔丁基氨基甲酸酯C16H17N2O2Cl304.56化合物

6、II4-氯-3-吡啶-2-基-氨基苯C11H9N2Cl204.5化合物XII2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰氯C8H6Cl2O3S2537化合物I2-氯-N-[4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基]-4-甲基磺酰基苯甲酰胺C19H14Cl2O3SN2421三、工艺详述以起始物0.2mol，31.31g计，预计产出产物约16.53g粗品，9.00g精制品。第一步：碘代反应，化合物VII的合成主料：对氯苯甲酸VIC7H5O2Cl，分子量156.5辅料：1高碘酸钠NaIO4(分子量213.89)和2碘化钾KI(分子量165.99)配料比：主料：辅料1：辅料2=1.0eq:

7、0.45eq:1.1eq主料：溶剂=1:~20溶液：浓硫酸98%反应温度：25-30度或室温反应时间：2小时后处理需要的溶液：碎冰，水，石油醚产物形态：白色固体VII预期收率：72.7%需要的容器：2L四口瓶带搅拌器和控温装置，5L烧杯，抽滤漏斗几个，小烧杯几个，培养皿10cm几个，烘箱中间体控制：TLC；中间体结构确证：核磁共振氢谱反应步骤：1、加主料并溶解：在四口瓶中加入化合物VI31.31g(0.2mol,1.0eq)，以0.5L浓硫酸溶解；2、加辅料1并溶解：加入高碘酸钠18.82g(0.09mol,0.45eq)，待固体完全溶解；3、加辅料2并溶解

8、：室温下逐份慢慢加入碘化钾36.5g(0.22mol