厦门大学可产业化项目-厦门大学

《厦门大学可产业化项目-厦门大学》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

厦门大学可产业化项目•厦门大学厦门大学首批科技成果产业化项目简介（医药）二OO八年七月

1一、已转化或产业化项目重组戊型肝炎疫苗、重组人乳头瘤病毒疫苗、禽流感治疗性单克隆抗体、禽流感病毒快速诊断试剂盒(兽用)23高密度培养裂殖壶菌生产微生物来源DHA26二、可转化项目丙谷二肽研发32重组大肠杆菌高效表达胞外-葡聚糖酶35东方拟无枝酸菌发酵生产万古霉素40褐黄袍链霉菌发酵生产新型生物防腐剂纳他霉素43玫瑰袍链霉菌发酵生产达托霉素49植入型控缓释抗肿瘤制剂的开发53基于循环经济理念与微生物技术的餐厨垃圾资源化与无害化处理56手性抗抑郁药物氟西汀、托莫西汀等的关键中间体一(R)或(S)-氮甲基-3-羟基-3-苯丙胺的合成技术60三、研发项目红法夫酵母发酵生产虾青素-63-重组人胸腺素a原药物开发与研究-66-发酵法生产L-色氨酸-69-医用复合型组织工程支架材料的开发-72-口服胰岛素龙血竭缓释纳米粒-75-重要养殖鱼类、蟹类抗菌肽高效抗菌基因工程产品研发与应用-78四、有研发前景项目

2抗艾滋病及抗病毒药物、抗肿瘤新药及肾茶研发257海洋微生物系列抗肿瘤候选新药的开发263已转化或产业化项目

3重组戊型肝炎疫苗、重组人乳头瘤病毒疫苗、禽流感治疗性单克隆抗体、禽流感病毒快速诊断试剂盒（兽用）一、项目背景（一）在厦门市本行业的差不多情形疫苗和治疗性抗体是现代生物制药增长最快的领域之一，然而目前在厦门市以及在福建省尚无一家疫苗或抗体生产企业。（二）项目的实施对行业的作用本项目涉及2项自主研发且具有自主知识产权的基因工程疫苗，1项治疗性单克隆抗体，以及1项兽用诊断试剂。这些项目的成功转化，可使生产企业达到每年3〜5亿元的销售规模，以及超过50%的利润率，从而成为我国生物制药骨干企业之一。二、项目基础及已有条件（一）依靠平台及人员团队本项目依靠厦门大学“国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心”、教育部985二期工程科技创新平台”新型疫苗工程中心”、“福建省医学分子病毒学研究中心”以及“厦门市生物药物工程技术研究中心在厦门市科技局和省科技厅大力协助下，中心2005年成功申报科技部“国家工程技术研究中心”，成为我省第一个国家级工程技术研究中心，也是我国传染病诊断与疫苗领域唯独的一个国家级工程技术研究中心。中心在传染病防治产品研发领域一直处于国内前沿，多次承担国家重大、重点项目，获得国家科技进步二等奖等多项科研奖励，并在2006年作为厦门市自主创新和产学研合作的典型之一同意了贾庆林主席的视察。中心现有研究开发人员102人，拥有3000平方米的专用实验室和价值超过3000万元的专用仪器设备，自2000年来累计到位科研经费超过5000万元，其中近50%为科研成果转化所得。中心已申请了17项发明专利，研发的创新药品已获得5项国家新药证书，并均实现产业化。（二）差不多合作的企业养生堂公司是中心的长期合作伙伴。2000年养生堂公司斥资1550万元

4与厦门大学共建联合实验室，这些项目均为联合实验室的重点研发项目。养生堂公司总部设置于杭州，是我国闻名民营企业，拥有“农夫山泉”等全国驰名商标。为实现戊型肝炎疫苗项目在厦门市的转化，养生堂公司2005年专门成立了“厦门养生堂生物技术有限公司“，负责厦门产研基地的建设。三、项目研发内容及目标“重组戊型肝炎疫苗”是高度原创性国家一类新药，已申请3项国际发明专利，具有完整自主知识产权。该项目于2005年完成一、二期临床试验；2007年7月获得国家药监局三期临床批文。该项目一直受到厦门市重视和支持，先后获得863打算重大项目、福建省科技重大专项、厦门市重大科技产业项目资助。“人乳头瘤病毒疫苗”该项目采纳独创的原核表达和纯化技术，已申请5项发明专利，具有完整自主知识产权。该项目现已完成中试研究，于2007年7月2日向药监局递交了国家一类新药临床试验申请。先后获得福建省科技重大专项、厦门市重大科技产业项目资助。“禽流感治疗性抗体”项目在国家科技支撑打算资助下完成前期研究，在动物试验中证实可有效治疗禽流感，同时不受禽流感病毒变异的阻碍，具备了成为应对禽流感的国家战略储备药物的最重要特点。有关成果已申请了3项国际发明专利，于今年6月通过科技部组织的专家验收。“禽流感病毒快速诊断试剂盒（兽用）”项目获国家禽流感防治专项和省科技重大专项、省科技重点项目、厦门市重大科技产业项目资助，研制的试剂盒灵敏度高、特异性好，而且不需要任何仪器设备和专门人员，可满足疫情现场即时检测需求。已有15个国家和地区向我们索取产品进行试用，香港渔农署、德国联邦兽医研究所禽流感实验室、美国疾病预防操纵中心（CDC）中亚司等单位已对本试剂进行了部分质量评估并反馈了主动信息。项目目标在于获得新药证书和生产文号。四、项目技术成熟度戊型肝炎疫苗项目已获得三期临床批文，人乳头瘤病毒疫苗项目已申报临床批文，禽流感病毒快速诊断试剂盒（兽用）立即完成临床研究，均属于近期产业化项目。禽流感治疗性抗体项目正在进行临床前研究。五、项目产业化需要的支持条件

5厂房用地、资金扶持、政策优待。六、项目的应用范畴、前景及收益戊型肝炎疫苗用于戊型肝炎的预防。戊型肝炎是全球最要紧的病毒性肝炎之一，正逐步取代甲肝成为我国以及众多进展中国家的第二大肝炎，具有良好市场前景。人乳头瘤病毒疫苗用于人乳头瘤病毒（HPV）有关疾病如宫颈癌等的预防。宫颈癌是女性第二大肿瘤。HPV疫苗的市场价值和社会效益极其庞大,2006年美国默克公司的HPV疫苗上市后一年的销售额超过10亿美元!本产品是国内单位第一个申报的HPV疫苗，估量价格可比进口疫苗低10倍以上，且具有自主知识产权，在我国及宽敞进展中国家具有良好竞争优势。禽流感是继“非典”之后全球面临的最要紧传染病大爆发威逼，迄今仍缺乏有效治疗药物，病死率高达60%以上。“禽流感治疗性抗体”项目在国际上第一个发觉了通用治疗性单克隆抗体，成为当今前景最好的禽流感应急治疗药物候选者，其成功产业化将带来明显的社会效益和可观的经济效益。禽流感疫情防制的最关键环节之一在于即时发觉动物疫情，但迄今仍缺乏能专门好满足基层防疫人员进行快速现场禽流感病毒检测的手段。“禽流感病毒快速诊断试剂盒”在现有国内外多种同类产品种在操作可靠性、灵敏度、特异度方面具有最好的综合优势，市场前景庞大。高密度培养裂殖壶菌生产微生物来源DHA一、项目背景与必要性DHA,又称为"脑黄金"，全名二十二碳六烯酸（DocosahexaenicAcid）,是一种0mega-3（3-3或称n-3）多元不饱和脂肪酸，人体自身难以合成，必须从外界摄取。DHA分子式为C22H3202,分子量为328.49。高血脂症是导致心脑血管疾病的最重要致病因素，目前全球每年有数千万人因心脑血管病患死亡或残疾，已成为人类的“第一杀手差不多证实，DHA不仅是构成高等动物细胞的重要成分，而且对心血管疾病有专门的预防和治疗成效。DHA能调剂血脂有效成分，具有清理血清胆固醇和甘油三醇、扩张和软化血管、健脑益智的功效，能从许多环节上有效地防止

6动脉粥样硬化性疾病和血栓性疾病。有关研究还表明，DHA能作用于许多不同类型的组织和细胞，具有抑制炎症及免疫的作用，包括减少炎症因子的产生，抑制淋巴细胞增殖等。DHA还具有预防老年痴呆症、神经性疾病的功效。基于以上缘故，从饮食中猎取DHA已成为人们的共识，而传统的DHA产品正是通过在食物中添加DHA达到那个目的。除了在一些低级的陆地绿叶植物的茎和叶中含有少量的DHA外，大多数植物及动物体内专门少含有EPA和DHA,在自然界中DHA要紧分布在海洋生物中，专门是生活在深海和冰冷地区的海洋生物中含量尤为丰富。目前DHA的要紧来源是海产鱼油，如：沙丁鱼、Anchovy和Menhaden的眼窝脂肪。但鱼油来源的DHA存在以下不足：（1）鱼油资源有限，产量不稳固，鱼油产量及品质波动专门大，远远不能满足市场需求；（2）鱼油中DHA含量不高，仅占7%〜14%,且专门难与大量的EPA和其它结构类似的高度不饱和脂肪酸分离；（3）纯化工艺复杂，产品得率低。要获得纯度较高的DHA,分离纯化工艺专门复杂，成本也比较高。同时在实际生产过程中鱼油多被氢化，3-3多不饱和脂肪酸被氢化饱和，降低了其在鱼油中的含量，造成了原料的白费，同时也损害了DHA和EPA的品质；（4）鱼油易于氧化，难以应用于食品添加剂行业。由于鱼油含有专门重的且难闻的鱼腥味，尽管通过复杂的提纯工艺，鱼腥味仍旧难以除去，使得用海产鱼油生产的DHA推广受到一定的限制；（5）不利于环境资源的爱护。对DHA等3一3多不饱和脂肪酸的市场需求也在持续增加，也会导致某些为了商业利益而不计后果的过量捕捞行为的显现，给环境资源爱护带来了负面阻碍。因此，查找DHA的商业化生产的可替代性来源受到了广泛关注。研究表明，作为DHA商业来源的深海鱼类，自身不能合成DHA,它们体内所含有的DHA来自于海洋微生物、植物性浮游生物和动物性浮游生物，它们是通过海洋食物链而富积在海洋鱼类、爬行动物和软体动物中的。在海洋食物链中脂肪酸的要紧生产者是海洋藻类，在许多植物性浮游生物和海藻中已发觉含有高水平的EPA和DHA,同时研究表明在鱼和动物性浮游生物中这两种3-3多不饱和脂肪酸的含量与在相同水域中的一些海藻中的相同。除了海洋藻类外，还发觉有一些海洋微生物具有合成DHA的能力，

7专门是在某些低等的真菌和细菌的脂肪中含有丰富的DHA（如Mucrales.Thaustochytrium、Schizochytrium、Entomophthoraobscyura）等，其中一些海洋真菌的DHA含量尤为丰富，例如破囊壶菌（Thraustochytriumaureum）中的DHA占总脂肪酸含量的34%o差不多报道有它的8个属30多个种能够产DHAo除此以外，有好几种海洋微生物含有DHA,它们差不多上商业化生产DHA的可能性来源。用微生物作为替代资源，代替鱼油来发酵生产3一3多不饱和脂肪酸，专门是DHA具有如下优势：（1）能够全年进行生产，不受原料和产地的限制。现在微生物发酵技术的快速进展也给高密度培养产DHA的细菌提供了必要的技术支持；（2）从微生物中提取得到的油脂不像鱼油制品那样含有胆固醇，产品品质能够保证；（3）微生物发酵法生产的油脂没有杀虫剂和重金属离子的污染；（4）微生物发酵生产的油脂含有大量必需脂肪酸，微生物脂肪酸组成比较简单，多不饱和脂肪酸的含量比较高，富集也比较容易，这种高纯度简化了提纯过程，在商业生产上可大大降低生产成本；（5）微生物发酵法生产DHA,发酵条件比较容易操纵，进而为操纵脂质产量和组成提供了可能；（6）微生物能够生产含多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂、糖脂等，这些物质有许多具有专门的药用价值；(7)产PUFA的微生物富含蛋白质、微量元素、维生素、抗氧化剂等，在膳食配方中能够作为大量营养素和微量营养素的来源；(8)能够利用基因工程手段来选育高产菌株，并结合微生物产多不饱和脂肪酸的代谢途径，利用代谢调控的方法来操纵多不饱和脂肪酸的组成；(9)利用微生物发酵生产DHA还能够减少因市场需求而大量捕捞带来的对环境的阻碍，对环境资源的爱护具有潜在的意义，同时微生物发酵法生产多不饱和脂肪酸产品，在生产过程中三废极少，工厂的建设和投产也可不能对环境带来负面阻碍。按照美国渔业部门的统计数字，2006年全球鱼油产量显现下降，而与此同时对鱼油产品的需求正在上升，DHA产品的价格呈逐年增长趋势。国内DHA生产以鱼油来源为主。目前国内鱼油的年产量约3万吨左右,除大量用于化工业和饲养业外，鱼油保健品业所利用的原料鱼油不到5%,且大部分鱼油质量不高，大部分依靠进口，仅2006年6月份国内进口鱼油达2512.82吨，较往年增长72.8%。鱼油保健品的市场售价也日趋走高。6年市售食品级低浓度(22%-25%)DHA价格在26.9万元-36.5万元/吨；食品级高浓度(27-30%)73万元

8-109.5万元/吨，而纯度为99.9%的DHA售价高达16.8万美元/公斤。国内DHA保健品的年销售额约在37亿元左右，其中国外品牌产品约30亿元，差不多操纵着国内市场。截止到2006年2月，经卫生部批准上市的鱼油保健品共64种，其中进口产品39种(28种来自美国，占进口品种的84%),国产产品25种。国内鱼油生产企业20多家，经销企业数千家，没有一个油类保健品产品有绝对的市场占有率，因此开发具有自主产权的微生物来源DHA产品就显得尤为重要。二、国内外研究现状和进展趋势利用微生物的生物合成能力，专门是它们合成3-3多不饱和脂肪酸的能力，进行3-3多不饱和脂肪酸商业化生产，被视为专门有进展前景的DHA来源。因此，日本、美国等国纷纷对微生物发酵生产DHA进行了研究，取得了专门大的进展。迄今为止DHA生产菌最有期望的来源要紧集中于海生异养微藻和破囊壶菌、裂殖壶菌等海生真菌，在它们体内DHA以甘油三脂形式存在，完全与鱼油中DHA的存在形式一致。Bajpai等发觉破囊壶菌ATCC34304总脂肪酸中50%均为DHA,在含2.5%淀粉的培养基上光照培养，其DHA产量达到511mg/L；Iida等对培养基进行了优化后破囊壶菌细胞产量达到5.7g/L；LiZuyi等则发觉破囊壶菌ATCC28210在培养基中有更分散的形状，在初步优化培养基条件后，ATCC28210最高DHA产量达到850mg/L；Nakahara等从Yap岛珊瑚礁区域分出的一株破囊壶菌SR21不管是DHA产量或生产率都专门高，5d发酵生物量和DHA产量分不达到59.2g/L和15.5g/L,这是迄今为止已报道的利用微生物生产DHA的最高值。总之，近年来利用微生物发酵法生产多不饱和脂肪酸DHA的研究差不多取得了专门大的进展，国外已有商业生产的成功先例，我国目前这方面的工作则刚起步，所进行的工作要紧集中在以下几个方面：（1）从海洋生物群中连续选择DHA含量高，且易于分离提纯的海洋真菌、细菌和微藻；（2）对现有的几种高产DHA的微生物连续进行诱变等改造以提升其生产能力，并对现有发酵工艺和反应器进行改进；（3）研究DHA的浓缩提纯技术。随着基因工程等现代生物技术的进展，对海洋微生物进行基因改造、选择，发酵工艺技术下游分离提纯技术的改进，作为利用鱼油生产DHA的替代方法的微生物发酵法生产DHA也将获得更大的进步。

9三、技术成熟程度采纳松花粉垂钓法，从浙江温州乐清海湾红树林分离、纯化到300株菌，培养后提取油脂，GC-MS测定其脂肪酸组成，其中一株合成的长链高度不饱和脂肪酸只有二十碳五烯酸（EPA）与二十二碳六烯酸（DHA）,且DHA占总脂肪酸的56.24%,占不饱和脂肪酸的84.07%,接近目前国内外报道的最高水平。经1吨发酵罐中试实验，生物量达到70g/L,总油脂占细胞干重的65%,其中DHA含量占油脂重量的40%,达到了18g/L,与国外生产水平相当。四、应用范畴、前景和收益DHA产品有着广泛的应用领域：（1）在人类的高级营养保健品和食品领域，目前比较普遍应用在婴幼儿，孕妇及其他成人奶粉制品中，具有健脑，爱护视力，抗血栓，抗肿瘤，提升免疫力等生理功效。（2）在水产养殖业的饲料添加剂领域：DHA是幼鱼正常生长和发育所必需的，降低死亡率和畸形率，对虾蟹的性成熟、产卵和孵化均有明显阻碍，投喂富含DHA的饲料时，满足了亲虾正常性成熟和卵巢发育的需要，产卵量和孵化率都大大地提升，添加DHA的水产饲料其饲料利用率提升，死亡率降低，免疫力提升，生殖力上升。（3）在畜禽和家畜工业的饲料添加剂领域，DHA可改善家禽的生产性能，如促进鸡只骨骼的发育和提升青年公鸡的繁育性能、缓解因患腹水症导致的肉鸡死亡和因球虫而导致的生长性能的降低；但不阻碍家禽的产蛋量、蛋重和饲料效率。（4）在宠物饲料添加领域：DHA具有改善观赏鱼类、宠物（猫，狗等）、皮毛动物微循环系统、神经系统、，促进新陈代谢、增强免疫力、提升成活率、减少疾病、促进生长、提升饲料转化率、降低饲养成本等成效。同时，对猫、狗、狐等皮毛动物而言，还能明显改善皮毛质量，使动物的皮毛光滑柔顺，并减少皮肤病的发生。本技术先进，前景看好。如生产1公斤饲料级DHA原粉（DHA含量30-40）,成本约100元人民币/公斤，目前市场售价在300元/公斤以上，利润空间专门大。

10二、可转化项目

11丙谷二肽研发一、项目背景与必要性丙谷二肽在危重病人，包括小孩、成人及老年人的救治过程中，对危重的病人进行合理的营养支持，减少并发症的发生，促进病人尽快康复，从而提升危重病人救治成功率，这已成为提升危重病人救治成功率的关键。要紧应用范畴：作为药物应用于严峻感染、复合性骨折、创伤、大手术、大面积烧伤，化学毒物损害、辐射损害、有害物损害病人的治疗和复原。二、项目基础及已有条件（一）人员一团队本实验室长期从事有机磷化合物的合成，在氨基酸、核甘等的酯化和磷酰化方面有着丰富的体会，有从事有机合成和药物分析多年的体会丰富的教授和副教授数名，在学的博士生和硕士生数十名。厦门大学医学院药学系在药物化学及药理学方向的科研工作已全面展开，正进行多项科研基金及新药项目的研发工作，一支具有雄厚实力，坚实人才基础和物质保证的科研队伍在持续进展壮大中。总之，科研技术人员充足，素养高，且具有多年的合作体会，能保证工作和谐进行。（二）设备及依靠平台厦门大学有专门好的结构测试条件，拥有500兆和300兆核磁共振仪,高效液相色谱（HPLC）,液相色谱一质谱一质谱（LC-MS-MS）,元素分析仪，荧光分析仪，红外光谱仪，紫外光谱仪，岛津制备液相色谱仪（LC-8A）,FACSAria流式细胞分析分选仪，生物安全柜，毛细管电极制作和操作系统，进行量子化学和QSAR运算及分子模拟的运算机工作站等先进技术设备，可进行化合物结构改造和修饰的模拟设计。医学院拥有药剂学及药代动力学实验平台，可进行各种药剂学实验。（三）取得的成果创新性丙谷二肽合成工艺突破了传统的二肽合成路线，采纳磷试剂对氨基酸进行爱护和活化，降低了生产成本及毒副产物残留量。技术国内首创，

12差不多取得中国（ZL02123369.1）以及美国（US2005233977）专利授权，同时与福建两家制药厂家共同申报，拥有原料药和注射液的生产许可证（原料药证书：H20041518,注射液证书：H20045404）以及新药证书（国药证字H20041038）o（四）差不多合作的企业丙谷二肽已与丽珠集团、海王制药集团合作生产。三、项目研发内容及目标丙谷二肽是一种营养型的治病救人的药品，在医药领域应用范畴广，产品生命周期长，类似于葡萄糖输液，可不能产生抗药性。期望扩大生产规模，将丙谷二肽产品作为福建省的拳头创新产品，并进展拥有自主知识产权的系列多肽药物，如胸腺肽等，为福建的经济进展做出奉献。四、项目技术成熟度丙谷二肽项目已实现产业化；五、项目产业化需要的支持条件1.丙谷二肽项目需要合作的企业：通过GMP认证的制药企业；2.投产条件：丙谷二肽项目可在多数制药企业进行生产，技术和设备要求简单，可直截了当进行；六、项目的应用范畴、前景及收益据资料统计，目前美国每年人均消费氨基酸为5瓶，每瓶含丙谷二肽3克左右。按目前每克2美元左右运算，美国28300万人有84.9亿美元的市场，利润最保守按10%运算，将有8.5亿美元的利润。同样，欧洲、日本也有相应规模的大市场。国内的市场以0.3%人口需要运算，一个治疗周期需要7瓶（20g/mL规格每瓶按出厂价280元），每年将有76亿人民币的市场。随着丙谷二肽在临床中的应用研究的深入，其应用范畴将进一步扩大。丙谷二肽的项目优势：出口优势：2007年1月获得美国专利授权，专利爱护期有17年，因此该系列产品出口到国外具有长期的时刻优势；国内优势：N(2)-L-丙胺酰一L一谷胺酰氨原料药已获评为国家重点新

13产品，国家科技部、国家商务部、国家质量监督检验检疫总局、国家环保总局联合授予，是国内同类产品中唯独获得该殊荣的，在国内具有绝对的竞争优势(证书编号：2005ED105006)是一种营养型的治病救人的药品，在医药领域应用范畴广，产品生命周期长，类似于葡萄糖输液，可不能产生抗药性。

14重组大肠杆菌高效表达胞外-葡聚糖酶项目摘要：针对我国-葡聚糖酶要紧依靠进口、产品价格高的咨询题，从菌种构建、发酵工艺、到产品分离、包被及稳固化处理技术、应用技术等方面进行攻关，生产出能有助调剂动物消化道的营养生理、改善动物生产性能同时在常温下储存稳固的低成本-葡聚糖酶。本项目所用产酶菌株是一株以大肠杆菌为宿主菌，经高效分泌型表达质粒PLF3转化后得到的基因工程菌，极大地提升了-葡聚糖酶的表达量，并使-葡聚糖酶分泌到培养基中，简化了分离步骤。该菌株能合成含30%内切-1,3-葡聚糖酶和70%内切-1,4-葡聚糖酶的复合酶，两种酶的结合作用能够将-葡聚糖这一长链非淀粉粘性多糖迅速降解成数段短链，快速降低黏度。目前技术已差不多成熟，可进行产业化生产。一、项目背景与必要性我国饲料工业尽管得到迅速进展，但抗生素、生长激素的的毒副作用日益受到质疑，人们盲目追求“低投入，高产出”造成的畜产品药物残留已成为阻碍畜产品出口的壁垒。饲料资源短短缺也已成为阻碍饲料工业进展的因素。酶制剂以其专门的生物学功能和天然绿色产品备受关注。饲用酶制剂的开发研究已成为生物技术在饲料工业中应用的重要领域。酶制剂不但能够提升畜禽生产性能和减少排泄物的污染，同时也为开创新的饲料资源，降低饲料生产成本提供了行之有效的途径，并为饲料工业高效环保、节粮和可连续进展提供了保证和可能性。酶制剂作为一种新型高效饲料添加剂，其优点是以调剂动物消化道的营养生理、微生态平稳和食糜的理化性质而改善动物的生产性能；它本身无毒、无残留，是一种天然的绿色产品，在体内完全代谢或被利用。“高产、优质、高效、无污染”是21世纪畜牧业可连续进展的主题。酶制剂以其专门的优点将会有一个宽敞的进展前景。

15-葡聚糖酶是专一性水解-葡聚糖的水解酶。-葡聚糖是一类非淀粉类多糖，它是由30%的-1,3-葡萄糖普键和70%的-1,4-葡萄糖昔键组成的链状多糖。大麦中含有2-10%的-葡聚糖，在用大麦酿造啤酒时，由于麦芽汁中含有这种多糖导致粘度专门高，无法过滤；在成品中如果含■•葡聚糖，将会在啤酒冰冻后形成雪花状浑浊物。因此在啤酒生产中要添加-葡聚糖酶。在饲料工业中，由于饲料大麦、燕麦胚乳中含-葡聚糖，而动物肠道不分泌降解该糖的酶类，导致饲料营养价值降低。在饲料中添加少量的-葡聚糖酶，可增加家畜对谷物的消化与吸取，并可排除饲料中的抗营养因子，提升饲料的利用率，从而提升畜禽生长速度和饲料转化率,使大麦等禾谷类作物作为优质的能量饲料而应用于饲料生产。它本身无毒、无残留，是一种天然的绿色产品。因此，-葡聚糖酶的应用价值，已日益引起关注。在我国，随着玉米资源的紧缺，禾谷类作物部分或全部代替玉米用于动物饲料的趋势日见明显，-葡聚糖酶在动物饲料中的需求越来越大。目前国内对-葡聚糖酶的研究多停留在实验室时期，实际生产厂家屈指可数，而且大都利用木霉、黑曲霉、枯草芽抱杆菌、丝状真菌等进行生产，菌体生长慢，产量低，酶活只有20-500IU/mL),而且国内产品以固体发酵为主，后处理工艺粗糙，大多未经稳固化处理，因此酶的稳固性差,缺失率高，生产成本和使用成本相应提升。因此，目前国内-葡聚糖酶的需求要紧通过进口满足，来源窄、价格高。本项目的开发则要紧针对上述咨询题，生产低成本高稳固性的-葡聚糖酶制剂，属于国家政策性鼓舞开发产品，也完全符合绿色食品的生产和使用标准，因此具有极其重要的社会经济意义。本项目成功将-葡聚糖酶从枯草芽袍杆菌中获得的-葡聚糖酶基因(杂交基因)和BRP分泌系统克隆到质粒pLF3中，再转入大肠杆菌BL21(DE3)中，极大地提升了-葡聚糖酶的表达量，并使-葡聚糖酶分泌到培养集中。经1吨发酵罐中试实验，产酶量达到了1600IU/mL以上，达到国际报导的最高水平，且发酵生产周期短，只需30小时。厦门市发酵行业总体上处于起步时期。其中，厦门同安汇盛生物技术有限公司投资四千多万元建设了发酵生产线，但差不多处于有设备、无项目状态，尚未正常生产。本项目的实施，可提升该公司的效益。二、项目基础及已有条件

16本项目的研发由厦门大学化学化工学院生物工程课题组完成，依靠厦门大学化学化工学院福建省化学生物学平台，以取得以下成果：已获得编码B-葡聚糖酶杂合基因的重组大肠杆菌BL21（DE3）；已开发出了一种廉价培养基，并对菌株发酵过程（温度、溶氧、pH、培养周期、流加方式等）进行了优化操纵，在30L发酵罐上培养30小时最终胞外B-葡聚糖酶活性达到1600IU/mL；已获得葡聚糖酶的粗提工艺条件；初步研究了-葡聚糖酶的稳固性包括贮存稳固性、pH稳固性、温度稳固性及对胃肠蛋白酶的耐受性；在实验室生产出了成品；完成了产品的1吨发酵罐规模的工业中试生产试验；目前已着手与厦门汇盛生物技术有限公司合作。三、项目研发内容及目标项目针对我国-葡聚糖酶要紧依靠进口、产品价格高的咨询题，从菌种构建、发酵工艺、到产品分离、包被及稳固化处理技术、应用技术等方面进行攻关，最终目标是生产出能有助调剂动物消化道的营养生理、改善动物生产性能同时在常温下储存稳固的低成本-葡聚糖酶产品。四、项目技术成熟度近期可实现产业化。五、项目产业化需要的支持条件（-）需要合作的企业（二）投产条件具有完整的发酵、分离生产线。（三）需投入的经费设备投资约1000万元。六、项目的应用范畴、前景及收益应用范畴：食品添加剂、饲料添加剂、制糖工业及啤酒工业。前景及收益：国内近年来粮食连年丰收，造成小麦大量积压，仅河南省就积压有270亿

17千克；2000年底至2001年春，小麦价格低于玉米0.15元/kg,个不地区甚至相差0.20元以上，这为小麦大量用作畜禽饲料提供了物质基础。而小麦欲作为优质的能量原料用于饲料工业，需要在饲料中添加-葡聚糖酶，以排除麦中的抗营养因子，提升畜禽的生产性能。这一趋势使得B-葡聚糖酶的需求量也连续增加。我国目前差不多形成了具有相当规模的酶制剂市场，据不完全统计，国外约有17家企业的饲用酶制剂产品显现，国内大约有100多家具有一定生产能力酶制剂的企业，随着大批生产工业酶制剂厂家向饲料行业的转型，那个数字还会增加。但目前由于我国酶制剂生产厂工艺、设备落后，研究开发的经费投入不足，全部经费不到产品销售额的1%,因此科技人员数量专门少，新产品的开发受到专门大制约，新酶种和新用途的研制、开发速度专门缓慢，再加上产品结构不合理，迄今为止，真正形成生产规模的只有a-淀粉酶、糖化酶和碱性蛋白酶等3〜4个产品，对B-葡聚糖酶的研究大多处于实验室研制时期，对B-葡聚糖酶的高效表达研究大大滞后，酶合成能力较低。总的来讲，国内B-葡聚糖酶产品活性低、稳固性差，市场占有率专门低。国内生产厂家都使用木霉、黑曲霉、枯草芽袍杆菌、丝状真菌等一般菌种进行生产，菌体生长慢，产量低(20-500IU/mL),无大的可开发潜力。而且国内B-葡聚糖酶以固体发酵为主，产品质量不稳固，后处理工艺粗糙，大多未经稳固化处理，因此酶的稳固性差，缺失率高，生产成本和使用成本相应提升。迄今为止，尽管做了专门多工作，但进口B-葡聚糖酶垄断国内市场的局面始终未能打破。因此，-葡聚糖酶，专门在我国，具有极大的可开发空间。二十世纪末B-葡聚糖酶大规模应用于啤酒工业。因此，-葡聚糖酶在啤酒行业也具有专门大的市场潜力。近年来，葡聚糖对制糖工业的负面阻碍越来越受到糖业界的重视。葡聚糖等多糖的存在导致糖份缺失，由于其粘度大，增加了过滤的困难和阻碍结晶工序的操作。多糖降低了原糖的质量，因为糖类的天然性及高度可溶性，专门难在加工中去除它们。因此，B-葡聚糖酶在制糖业中也有极其重要的应用。据文献报导，因葡聚糖形成而消耗蔗糖将导致大约每10000吨甘蔗直截了当缺失7吨蔗糖。由于葡聚糖的存在，导致制糖业提取率降低，最后糖蜜中残留蔗糖量增多，造成的缺失是蔗糖转化成葡聚糖缺失的3-5

18倍。有的糖厂防治葡聚糖的方法是添加杀菌剂，不但成本增加，且不符合绿色食品的要求。部分糖厂使用葡聚糖酶来处理煎汁中的葡聚糖，减少了糖分缺失，取得了较好成效。此外，B-葡聚糖酶在植物有害真菌防治、水解酵母细胞壁、改性增溶方面的应用也有许多研究报道。B-葡聚糖酶还可用于牙膏中起到明显的洁齿作用，应用于洗涤剂中增强洗涤产品的去污能力，同时在食品、造纸、油井压裂等许多方面也被广泛应用。本项目所用基因工程菌能够成功地胞外分泌-葡聚糖酶，生长速度快，生产周期短，酶产量高(1600IU/mL),生产每公斤-葡聚糖酶(酶活5000kIU/kg)成本只需30-40元，售价在100元/公斤以上，因此具有专门好的收益。

19东方拟无枝酸菌发酵生产万古霉素一、项目的背景与必要性万古霉素是由东方拟无枝酸菌(Amycolatopsis、oriertalis)的发酵液中分离得到的具有抗革兰氏阳性菌的一种糖肽类抗生素，同期由美国礼莱公司开发成产品，并于1958年获FDA批准上市。从上世纪80年代开始，由于B-内酯酰胺类抗生素的大量使用，耐药菌相继显现，专门是近几年来随着临床上显现的耐甲氧西林金黄色葡萄(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的感染病人增多，并发觉了难辨梭菌(CD)是酿成伪膜性肠炎的要紧缘故。而目前MRSA被认为是最顽固的耐药菌，它几乎对所有的内酯酰胺类抗生素包括第三代头饱菌素都具有耐药性，对大部分四环类和氨基糖甘类等其它抗生素也能产生高度的交又耐药性。至1982年，在美国的大医院中，由该耐药菌引起的感染已由2%上升到20%以上。国内的研究表明,1998—2000年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌敏锐的比例高达30%。人们发觉，对青霉素过敏患者，万古霉素与一些氨基糖苔类药物合用具有协同作用；口服万古霉素对产毒的难辨梭菌有效，可用来治疗由抗生素引起的伪肠炎。如此，万古霉素在临床上常被用作治疗由MRSA引起的严峻感染病首选药物和被用作在B-内酯酰胺类抗生素或其他抗菌药物治疗失败后能够使用最后手段，同时万古霉素被国际抗生素专家誉为“王牌抗生素由于万古霉素专门的作用机制，且多肽类抗生素在体内易分解，使其不仅在临床上而且在畜牧业上也得到了广泛的应用。万古霉素适用于治疗对甲氧西林具有耐药性之葡萄球菌所引起的严峻或致命感染。对青霉素过敏患者及不能使用其他抗生素包括青霉素和头泡菌素类或治疗无效患者，或是对其他抗菌物质具有耐药性，而对万古霉素敏锐的细菌所引起的感染，万古霉素均适用。世界每年万古霉素的需求量总计大致40〜50吨，其中25吨左右在美国市场销售，其次是日本和欧洲要紧国家市场。估量世界年销售额约在5

20亿〜6亿美元之间。万古霉素作为窄谱抗生素的二线用药，国际市场需求量增幅始终保持在3%〜4%之间。从近几年来万古霉素的销售数量及金额的变化图来看，数量及金额的波动变化始终保持一致，同时都呈上升趋势。2003年，万古霉素的年销售额约为2亿人民币，较2002年增长了36.6%,在抗菌药医院用药金额的排图1万古霉素的结构必长为32.在第25而且起伏额约为1亍中排在14.7%,，位。离肽类抗7古霉素三、项目成熟程度已完成1吨发酵罐中试生产实验，技术指标如下：发酵单位：6000-7000U/mL；发酵时刻：120h；提取收率：50-60%□万古霉素生产流程

21滤液►柱吸附A柱层析—>解析液HHSSA精制滤液A冻干粉万古霉素养量标准USP28标准和EP5.0两种标准。四、应用范畴、前景和收益人用新型抗生素和畜牧业新型抗生素，万古霉素原料药（药品级）目前市场价在1500美元/公斤以上，生产成本约为1300人民币/公斤，利润专门可观，且市场销售量大。

22褐黄狗链霉菌发酵生产新型生物防腐剂纳他霉素一、项目的背景与必要性食品在加工和贮藏过程中极易受到微生物的污染，一样用来杀灭或阻止腐败菌和致病菌生长，以增加食品安全性和延长其货架期的方法大致可分为下列三大类：①物理方法，采纳温度处理(低温或高温)，降低Aw值,气调、辐照、高压和脉冲杀菌等。②化学方法：使用无机、有机化学合成药物和发烟。③生物方法，添加食用级的微生物或其发酵剂，从而产生抗微生物代谢物(自然发酵和操纵发酵)。许多加工处理方法和防腐剂只能杀死部分微生物，即使通过超高温杀菌后仍可能有活菌残留。而且，许多杀菌方法还对食品的风味和质地有不良阻碍，更重要的是会破坏其中的营养成分,降低了食品的营养价值。在传统食品保藏中加入了化学防腐剂尽管可明显的延长食品的保质期，但许多防腐剂阻碍人类健康。因此，人们逐步把注意力转向天然防腐剂的开发和应用上来，利用微生物制取天然生物防腐剂已成为食品保藏研究的热点，从微生物资源中开发天然食品防腐剂具有十分宽敞的前景。纳他霉素(Natamycin)也称游链霉素(Pimaricin),是由一种纳塔尔链霉菌(StreptomycesNatalensis)经发酵产生的一种多烯大环内酯类物质，能有效地抑制和杀死霉菌及酵母菌，商品名称为霉克。美国CFR编码：21CFR1721155,其中对纳他霉素(Natamycin)的ADI值为0.13mg/kg,即按60kg体重运算，每天可摄入7.8mg0纳他霉素是国内批准使用的仅有的二种食品生物防腐剂(抗生素)之一。按照我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760)规定，食物最大残留量10mg/kgo而纳他霉素在实际中的使用量为10-6数量级。因此，纳他霉素是一种安全、低毒、高效的新型生物防腐剂，差不多在专门多国家得到广泛使用，包括欧盟，大部分北美和东欧国家，以及一些中东国家。目前全世界有三十多个国家将纳他霉素用于乳制品、肉制品、果汁饮料、葡萄酒等的生产和保藏之中。在乳酪中的应用

23纳他霉素用于乳酪制品防霉的方法有3种：浸泡薄片状、方块状或车轮状乳酪；喷洒于乳酪制品表面；乳剂覆膜于乳酪制品上面。1975年Nison等人以制霉菌素为标准对纳他霉素关于延长乳酪货架期的作用进行了研究，认为纳他霉素不但有效延长其储存期，而且不阻碍其风味。纳他霉素与山梨酸钾配合使用能够达到乳酪防腐的最佳成效。1992年，日本首次对比研究了纳他霉素、无水乙酸、山梨酸在乳酪中的防腐成效，结论认为，纳他霉毒用量最小、且保持乳酪风味成效最好。另外，纳他霉素与对羟基甲酸甲酯合用在防治乳酪感染Phmaglomerata菌方面成效专门好。由于纳他霉素的微溶性，它几乎不能进入干酪内部，且在干酪成熟时，纳他霉素慢慢降解。批准纳他霉素可用于乳酪防腐的国家有：中国、加拿大、法国、德国、意大利、西班牙、美国等26国。在乳制品中的应用酸奶是一种人工培养含多种对人体有益乳酸菌的乳制品，由于酸奶中含有活性乳酸菌，专门是L-嗜酸菌和双歧杆菌，饮用后有利于人体健康，其缘故是这些有益的活菌能够存活在消化道，并能通过消化道在大肠中建立一个最佳菌群环境。因此酸奶这一重要特点的体现在于产品达到消费者手中时，乳酸菌仍旧是活的，这就意味着在发酵作用终止时，应幸免热处理，而这会阻碍产品的货架期。用添加纳他霉素的方法能够高效、低成本地抑制真菌，延长产品货架期，保证加工产品的质量。通过5J0mg/kg的添加量，可使产品的货架期延长4周以上。在果蔬汁饮料中的应用霉菌和酵母菌是导致果蔬汁变质的要紧菌类，添加纳他霉素可有效地防止因真菌而引起的变质。应用20mg/kg的纳他霉素可防止因酵母菌污染而导致的果汁发酵。在富含酵母菌的酒类中加入4mg/kg的纳他霉素，能在lh内清除酒内1/2的酵母菌。应用30mg/kg的纳他霉素可防止果汁发酵，使果汁在4C储存6周，而果汁原有风味无任何变化。纳他霉素可迅速使果汁中酵母菌的数量降低。实际应用时，在一定的温度条件下，1.25-2.5mg/kg的纳他霉素是使用的最低有效浓度。

24可采纳浸泡或喷涂肉类食品来达到防止霉菌生长的目的，每平方厘米含有4ug的纳他霉素时，即可达到安全而有效的抑菌水平。一样将纳他霉素配制成150-300mg/kg的悬浮液对肉制品的表面浸泡和喷涂。在养殖业中的应用2000年，Wyatt等研究了纳他霉素在饲料中的应用。他们将191株饲料中可能污染的曲霉接入含有纳他霉素的梯度平板中，得出各种曲霉的最小致死量(MIC)都在0.04g/L之下；且25mg/L的纳他霉素在12小时后能杀死念珠镰刀菌的袍子。元珊等对纳他霉素在家禽养殖中的应用进行了报导，即在家禽饲料、饮水及环境中加入有效剂量的纳他霉素，能操纵和治疗由酵母和霉菌引起的家禽疾病，同时纳他霉素在家禽体内无残留。此外，纳他霉素还能够作为抗真菌药物用于水果、种子马铃薯和水仙球茎，其成效通常令人中意。其它应用纳他霉素在治疗真菌引起的疾病方面也有良好的应用。用纳他霉素和崔西杆菌抗生素油膏治疗真菌性眼角膜溃疡的病例。另外，还有纳他霉素与两性菌素B以5g/L,0.15g/L剂量混合，以及纳他霉素和盐酸阿托品配合使用治疗该病症的报导。纳他霉素还可用于治疗皮肤及粘液膜疾病，也可应用于阴道及肺曲霉病的治疗。另外，国内外也有用纳他霉素治疗马角质层炎症、犬类真菌性外耳炎的报导。此外，那他霉素在鲜花、水果保鲜，温室大棚防治霉菌等方面的应用也越来越引起关注。二、国内外技术进展现状与趋势目前，报道的纳他霉素的产生菌有纳塔尔链霉菌(Streptomycesnatalensis)、恰塔努加链霉菌(Streptomyceschatanoogensis)和褐黄泡链霉菌(Streptomycesgilvosporeus)o工业发酵菌株一样选用纳塔尔链霉菌和褐黄抱链霉菌，国外纳他霉素的发酵水平差不多稳固在7g/L以上，最高可达10g/Lo国内对纳他霉素的研究是从2002年才开始，目前有报道纳他霉素的发酵水平最高为6.6g/Lo2000年，Enshasy和Farid等人报道了发酵过程中接种物类型和培养条件

25对纳塔尔链霉菌摇瓶发酵产生纳他霉素的阻碍。指出用抱子接种得到的纳他霉素产量比用营养细胞接种的高40%,用于接种的抱子悬液浓度应为108个/mL。关于培养条件，要紧研究了溶氧水平对发酵的阻碍，指出向培养基中添加水溶性生物聚合物如褐藻酸钠能够降低溶氧，使纳他霉素产量下降。同年，他们报道了培养基中碳源、氮源及其比例对纳他霉素产量的阻碍，研究表明，氮源的类型对菌体生长和纳他霉素的产量有较大阻碍，菌体细胞生长最好的氮源是酵母抽提物，而纳他霉素产生的最佳氮源是牛肉浸出物，因此，将两种氮源混合使用则使纳他霉素的产量增加两倍，摇瓶中达到1.5g/Lo国内关于纳他霉素的报道始于2002年。北京营养源研究所的李颖辉、李东等人探究了各种碳源、氮源及磷酸盐对发酵生产纳他霉素的阻碍，研究表明，较好的碳源和氮源分不为4%低聚糖、0.15%酵母粉和4%鱼粉，而5mg/kg的磷酸盐对纳他霉素的生产最有利。通过单因素优化后，最终纳他霉素的产物浓度为1.44g/kgo同年，天津轻工业学院的何艳玲、乌建国等人对补料分批发酵提升纳他霉素产量的工艺进行了研究，结果表明，在5L自动发酵罐条件下，当发酵液中葡萄糖浓度降至2%以下开始补糖，流加量操纵在坚持发酵液糖浓度为2%,如此可使菌体浓度差不多不增或略增，使产生菌的代谢趋于大量合成纳他霉素。整个发酵过程中，葡萄糖总流加量操纵在20-25g/L,最终使纳他霉素的产量提升到2.30g/Lo天津科技大学的李东博士(2004)在30吨发酵罐上实现纳他霉素发酵单位达到4.8-54g/Lo2005年浙江大学骆健美等通过发酵过程中向培养基中添加丙酸钠的方法，发酵单位可达5.67g/Lo广州微生物所梁淑娃等(2007)在50L发酵罐上发酵纳他霉素单位可达6.6g/L,这是目前国内有报道最高的发酵单位。三、项目的产业化前景分析从研究领域来看，国内生物食品防腐剂的研究有抗革兰氏阳性细菌的Nisin乳酸链球菌素的研究，先后有中科院微生物研究所、北京市营养源研究所、天津科技大学、天津医学院、天津大学等单位研究，并由中科院微生物研究所还连栋教授第一在浙江象台制药厂实现工业化。有对革兰氏阳性和阴性细菌具抑制作用的聚赖氨酸的研究，国内有天津科技大学、沈阳

26药学院等单位研究。而抑制霉菌、酵母、丝状真菌的生物食品防腐剂的研究在我国尚处于刚刚起步时期，距国外研究尚有不小的差距，工业化生产水平也远远低于国外同行。纳他霉素要紧用于食品的保鲜，防止霉菌、酵母菌引起的腐败。国际上FDA和欧盟差不多批准用于奶酪和肉制品领域，国际食品市场2007年那他霉素用量超过100吨；我国已批准将纳他霉素用于果汁、月饼、果酱、果冻、腌泡制品、易发霉食品、加工器皿表面，国内食品企业已逐步开始接纳生物食品防腐剂纳他霉素的使用。从应用领域来看，据报道每年有20%以上的粮食及食品因腐败变质而造成庞大的白费和经济缺失。每年我国粮食霉变缺失约占全国总产量的7-12%。2006年行业内部数据统计，因霉腐而造成的经济缺失达9.6亿元，为同期火灾缺失的23倍。变质食品还会危及人们的躯体健康。因食品变质导致食物中毒的事件时有发生，因此，食品的防腐、保鲜、是食品加工、流通、贮存过程中的重要措施之一。在这种严肃形势下，防腐剂工业开始蓬勃进展起来。我国食品防腐剂2006年的总产量就已达2万多吨，成为食品工业的一个重要产业部门。目前世界各国承诺使用的食品防腐剂品种己超过50种，年总消耗量达8万吨以上。我国承诺使用的品种有26种，其中大多为化学合成防腐剂。通过对一些纯化学防腐剂的研究，人们发觉其有致癌或潜在致癌的可能性。如:亚硝酸盐可与肉中的胺作用，生成亚硝酸胺类物质，这是一种强致癌剂。另外，由于在防腐剂的应用历史中，持续发觉某些防腐剂对人体的危害作用而被禁用，包括硼砂、甲醛、水杨酸等。目前在我国仍在使用的苯甲酸（钠），在限量范畴内安全的，但仍旧有一定的毒性，且有叠加中毒的报导，导致在使用上的争议，致使原先产量专门大的日本，已停止生产，欧共体己禁止其用于儿童食品。因此客观上要求有更安全有效的天然防腐剂来取代合成防腐剂，目前，国际上仅规定在AA级的绿色食品中，必须使用天然防腐剂。而随着社会的进展，人们的生活水平的提升，天然生物防腐剂纳他霉素必定会逐步的取代化学防腐剂的使用，其应用范畴将越来越广，需求量将成倍增长。随着人们对化学合成食品防腐剂安全性认识的提升，低毒、高效、广谱及经济有用的生物食品防腐剂的研究和开发，将愈来愈受到人们的关注。纳他霉素是一种广谱高效的天然生物防腐剂，已广泛地应用于食品、医疗等领域。四、本项目的技术指标和经济核算

27现差不多成功选择到高产菌种，并差不多通过中试验证，在1000L发酵罐10批发酵平均水平达到了8000u/ml以上，最高发酵单位达到了9800u/mL以上的研究水平差不多处于国内领先水平，与国外工业化生产水平相当。目前，国际市场对那他霉素的年需求超过100T以上，我国年需求量在30-40T之间，国内年生产量不足10T,且成本专门高；纳他霉素目前的市场售价在3000-3500元/kg之间，用我们技术生产纳他霉素成本低于600元/kg,利润空间和市场需求专门大。

28玫瑰匏链霉菌发酵生产达托霉素项目的背景与必要性（一）达托霉素简介达托霉素（Daptomycin）是由玫瑰泡链霉菌发酵产生的由一个十碳烷侧链与一个由13个氨基酸残基组成的环状-氨基酸肽链N-末端的色氨酸连接而成的酸性脂肽类抗生素（图1）,分子式为C17H101N17O28,分子量为1620.67。由于其专门的结构和作用机制，在临床上与万古霉素相比表现出广谱、药效快、给药小、副反应小的优点，是目前世界上公认的万古霉素等现用抗生素的最佳替代品，要紧用于耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）,耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）,糖肽类敏锐的金葡菌（GISA）,凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）和耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）的感染，目前关于这些耐药菌可选择的抗生素专门少。2003年底，美国食品与药物治理局（FDA）通过快速审理程序批准注射用达托霉素（商品名cubicin）用于治疗由一些革兰氏阳性敏锐菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。美国食品药品汨彘局（FDA）经优先审批程序批准了美国库比司特（Cubist）制药公司的大托霉素艘Pomycin/Cubicior；的一项j卜充新药申请，即1日1N^'O0fO0Glv0fO次#账呼蔽评招你逑辱咻液感桀&却病.对甲氧西林敏锐和耐药金加葡萄除引起的薪凫、内《炎产和器用封建8在美获准治疗上述浸匿颐碣脉内赢嬖财为3M前食为、焉寸比1n期临床试验证实，达托霉素1日欣事靛与索案黄渔港豪雷"血症和心内膜炎的疗效至少与现朝［询双联有其-一庆大霉素加青霉素（对敏锐菌感染）或万古霉素（漏21豁恐染*盟1丝吧安全。Figuer1Daptomycin图1达托霉素的结构图（二）国内外研究进展与达托霉素开发的必要性开发新抗生素的要紧目的之一确实是为了应对危及生命的病原菌耐药性日趋流行的咨询题，而后者产生的根源则在于细菌能在与抗生素接触过程中，

29经由某些内在性或获得性耐药性进展机制产生对抗生素的耐药性，故与抗生素使用(不管是否合理使用)本身有关。事实上，现今每一要紧类不抗生素都已存在耐药性现象，专门是由于细菌还能有效扩散耐药性基因信息，因此目前对多种类不抗生素耐药的病原菌比例也在持续增加，并已对临床治疗细菌感染产生了较大程度的负面阻碍。例如，作为医院获得性感染要紧致病菌的金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌在过去短短15年间产生的耐药性咨询题已十分突出，且已显现了对原先治疗所有临床重要革兰氏阳性病原菌感染均高度有效的万古霉素(Vancomycin)耐药的病原菌。耐药菌咨询题的解决和突破已成为新药研发者的首要突出的任务。现有类不抗生素中的第一个药物大多发觉于二十世纪40-60年代，它们绝大多数都属某种微生物生物合成所得天然物质，是经全细胞选择分析其抗菌谱及其强度后开发上市的。至于这些药物的作用机制，能够分为4类，即抑制细菌细胞壁生物合成、抑制细菌蛋白质合成、干扰细菌DNA复制和叶酸辅酶生物合成。二十世纪60年代起，人们通过对已有类不抗生素进行结构改造，由此进展获得了大量新抗生素。专门是青霉素类、头袍菌素类、大环内酯类和喳诺酮类新药，它们扩展或复原了已对早先药物产生耐药性的细菌的抗菌活性。然而，自1962年推出第一个喳诺酮类药物之后，全球仅在2000年时才又上市了一个具有恶嗖烷二酮母体结构这一全新类不的抗生素利奈嘎胺(linezolid,Zyvox)o达托霉素(daptomycin,Cubicin)作为从那以后获得批准的又一全新结构类不抗生素，最早由礼来公司(EliLilly)于二十世纪80年代发觉，1997年Cubist制药公司受让获得全球范畴的开发权，2003年9月获FDA批准在美国首次上市，据统计，此药上市后第一年即取得约6000万美元的收入。达托霉素除了能作用于大多数临床有关革兰氏阳性菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡外，更重要的是它在体外对已出现甲氧西林(methicillin)、万古霉素和利奈嗖烷等耐性药性质的分离菌株具有强力活性。达托霉素具有能够给予其临床优势的数项专门性质。第一，达托霉素的作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的。这意味着达托霉素将可不能受到来自其它抗生素所致交叉

30耐药性的阻碍，以及细菌对达托霉素产生耐药性比较困难(Rajaetal.,NatureRev.DrugDiscov.,2003,2,943-944)0其次，达托霉素差不多出现能在体外迅速抑制大多数临床重要革兰氏阳性球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌和耐万古霉素金黄色葡萄球菌。与传统抗生素至少一日2次给药相比，达托霉素仅需一日1次用药，剂量方案明显简化并可有效降低医疗成本支出。最后，达托霉素存在更少的不良反应，这使它能够用于治疗不能耐受其它抗生素治疗患者。目前临床迫切需要能够治疗多药耐药性革兰氏阳性病原菌所致危及生命的严峻感染的药物。达托霉素现在将要紧用于治疗对现行疗法无效的革兰氏阳性菌感染，包括耐菌所致感染。估量达托霉素在2007年医院内感染治疗药物市场上的销售额应达到2亿美元，而且在以后数年还有上升潜力，市场前景宽敞。目前，达托霉素的发酵生产技术在国内依旧空白，是国内医药企业大力开发的下一代治疗多药耐药性革兰氏阳性病原菌所致危及生命的严峻感染的新一代抗生素药物。二、研发内容本项目生产菌株玫瑰袍链霉菌由厦门大学福建省药物工程实验室选择开发，在已拥有的高产达托霉素的玫瑰袍链霉菌菌株的基础上，通过常规诱变和基因组改组技术对现有菌株进行遗传改造，依靠已完成的达托霉素小试成果和部分中试放大成果，近一步研究培养基和培养条件的优化、细胞生长和生理代谢的调控、多种新型流加方式的应用等策略，以实现玫瑰泡链霉菌高密度培养和同时高产达托霉素；并针对传统达托霉素分离纯化工艺的缺点，研究和开发出具有绿色化工特点的分离纯化新工艺。三、技术成熟程度已完成100升发醛罐生产实验。生产技术指标：发酵水平1.78g/L发酵时刻192h收率，药品级：50%生产技术：

31工艺为在操纵条件下（温度，通气，搅拌，pH）进行无菌大规模发酵,在发酵过程中，要检测其生长与菌落特点。当发酵完成，进入提取时期，发酵液通过滤、色谱、浓缩与结晶而得。四、应用范畴，前景和收益人用新型抗生素，达托霉素原料药（药品级）目前市场价在20万美元/公斤以上，生产成本约为10万人民币/公斤，利润专门可观。

32植入型控缓释抗肿瘤制剂的开发一、项目背景与必要性目前对恶性肿瘤所采取的多种治疗中，药物化疗仍旧占有极其重要的地位。但由于新药开发难度大、周期长、费用高，进展缓慢；而通过改变剂型专门是控缓释制剂，对现有的抗肿瘤药物进行二次开发，是近年来抗肿瘤药物研究和开发领域倍受瞩目的热点之一。因此世界上的一些发达国家为开发抗肿瘤药物新剂型给予了高度重视和巨额投资。药物控释系统(controlleddrugdeliverysystem,CDDS)是近二十年来国际医药界研究较快的技术之一。药物控释技术通过改变剂型或给药方式，有利于解决抗肿瘤药物靶向性差、有效血药浓度坚持时刻短、毒副作用大、患者顺应性差等缺点。植入型药物开释系统(implantabledrugdeliverydystems,IDDS)为一类经手术植入体内或皮下或经穿刺导入皮下的给药体系。IDDS能长期稳固操纵靶向部位药物浓度，提升药物的生物利用度，从而减少用量、降低副作用，因此倍受研究者的广泛关注。将抗肿瘤药物载入到可降解或不可降解的生物材料中制备成缓释药物系统,经不同方式植入或注入肿瘤组织、瘤周围组织的间质或肿瘤切除后的瘤床，在植入部位持久保持局部高药物浓度、降低系统毒副反应、实现高靶向给药的目的。二、项目基础及已有条件厦门大学生物医学工程研究中心2004年被批准为厦门市生物医学工程技术研究中心;2005年厦门大学生物医学工程学科被评为福建省重点学科。2006年被福建省批准为生物医学工程重点实验室。研究中心的特色和优势方向为生物材料、药物控释系统与组织工程，中心研究基础扎实、技术实力雄厚。目前，已在药物控缓释制剂方面取得了较为成功的研发体会，并进展和形成了多项成熟的专利技术。如长春新碱控释膜剂制备的关键技术和洛莫司汀控释膜剂制备的关键技术已有2项取得专利授权。

33目前，生物医学工程研究中心已拥有实验室面积达2500平方米，包括生物材料、药物制剂、组织工程、生物学评判等研究室，拥有价值达2100余万元的实验设备。研究中心不但拥有独立的实验室，而且还能够利用厦门大学已有的固体表面物理化学国家重点实验室、教育部现代分析科学重点实验室、细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室、学校分析测试中心等良好的基础条件开展研究。因此，中心在人才梯队、技术力量以及实验设施配套上都具有良好的支撑条件。三、项目研发内容及目标（一）研发内容：中试工艺优化；生产设备的设计与制备；申报批文。（二）研发目标：获得成熟的生产工艺和稳固的产品；获得生产批文。四、项目技术成熟度成果差不多鉴定，中试时期。五、项目产业化需要的支持条件需要合作的企业：医药企业；投产条件：需要土地15亩，投入经费1000万元；需要政府的政策支持。六、项目的应用范畴、前景及收益本项目研究和开发的是一种以可降解性生物材料作为载体的新型植入型抗肿瘤药物表阿霉素控缓释制剂。本项目对提升传统抗肿瘤药物开发的技术层次，改变目前抗肿瘤药物与先进技术脱节的被动局面，加速同类剂型抗肿瘤药物的开发效率，拓展国内外市场份额有重要意义。另一方面，本项目的实施也直截了当推动了厦门生物制药产业的进展意义重大，对厦门的经济建设产生了主动的阻碍。

34研究工作按照项目打算书的要求初步建立了抗肿瘤药物的控缓释制剂的研究和开发平台。此平台的建立对推动其它同类抗癌药物以及心血管药物的控缓释剂型的开发，为福建东南地区生物制药行业注入了新奇的血液,为夺取在全国乃至国际范畴内的药物控缓释剂型开发的制高点有主动的意义。由于该类研究项目研发周期短、投资小、见效快、预期经济效益明显并具有较好的产业化前景。据目前国内市场推测，我国肿瘤患者年增160-180万人，如果适应症患者50万人/年，按人均疗程消耗5000元/年运算，一年需消耗25亿元，年利税可达10多亿元。因此估量本研究成果的产业化将产生重大经济效益和社会效益。

35基于循环经济理念与微生物技术的餐厨垃圾资源化与无害化处理一、项目的背景与必要性我国是一个饲料蛋白严峻短缺的大国.每年，我国需从国外进口大量的鱼粉蛋白来缓解供小于需的矛盾，将大量的精粮（如玉米、大米等）用于养殖业。我国年垃圾产量庞大，垃圾处理咨询题突出，亟待解决。随人们生活水平提升，垃圾中有价值成分越来越多，被再生利用的可能性越来越大.厨余垃圾以淀粉类、食物纤维类、动物脂肪类等有机物质为要紧成分，在以厨余垃圾为资源生产蛋白饲料的研究和开发中，经选育的优良微生物菌种发酵生产蛋白饲料，可进一步提升蛋白含量，促进氨基酸平稳，并提升有效利用率.目前国内有近百家利用生物技术处理餐厨垃圾厂家，发酵产物为一样性质的有机肥；部分厂家运用物理法处理餐厨垃生产饲料蛋白；其他生产菌体蛋白饲料厂家的原材料均是营养价值低的食品工业废弃物。本项目基于循环经济理念，立足固体发酵平台，利用微生物共生作用机制，采纳专门功效混合菌协同发酵厨余垃圾（俗称沿脚、潜水），获得多功能、高质量的菌体蛋白（MBP）饲料。目前已培养出数十种能高效分解有机垃圾，温度适应范畴大、pH适应范畴广、耐高盐、遗传性能稳固、安全无毒菌株；并运用遗传手段使菌株得到进一步优化、改良。小试产品具有蛋白含量高，动物必须的氨基酸均衡；富含维生素及微生物代谢活性物质；适口性好，消化能、代谢能高，禽畜生长快；增加禽畜的免疫力，提升成活率；安全性好等优点。二、基础及有利条件（一）团队与人员项目负责人郑天凌系环境微生物学教授、博士生导师。"近海海洋环境科学国家重点实验室"和"教育部亚热带湿地生态系统研究重点实验室"学术带头人之一；被遴选入教育部高等学校骨干教师打算；为国家基金委和教育部"海洋环境科学创新群体”成员；厦门大学生命学院应用与环境微生物研究所所长。毕业于上海复旦大学生物系微生物学专业（1978年8月），于法国尼斯大学获理学博士学位（1987年7月）；曾赴日本国京都大学（1993

36年）、法国马赛大学、德国罗斯特克大学（1995-1996年），香港都市大学（1997年）进行高访和合作科研；为国家自然科学基金委学科评审组成员（8th）和国际合作项目评审专家（2006-）;国家科技部科学技术奖评审专家（2006-）；国家973打算项目"中国东部陆架边缘海海域物理环境演变及其环境效应"（2005CB422300）专家组成员；国际SCOR/IOC-Red-tide专家组中国委员会委员，中国微生物学会理事，中国环境微生物学专业委员会副主任，厦门大学"生物科学"学术委员会委员；《微生物学报》、《地球科学进展》、《应用与环境生物学报》、《中国农业生态学报》编委。主持过国家级等各类基金10多项，为主参与重大项目、973、863项目多项。在国内外重要刊物发表与环境爱护有关学术论文120多篇；已培养环境微生物学方向博士生15人；硕士生33人，博士后3人；合著了《环境微生物学》和《环境生物技术》教材侧部。多项成果获奖。课题组其他成员包括副教授2名，实验师1名，博士后1名，博士3名，硕士2名，研发基础好。（二）设备厦门大学现有多个国重、部重实验室和多个“211工程”实验室，拥有一批国际上先进的仪器设备；本课题组拥有装备较好的微生物学实验室及开展本项目研发的有关条件可提供使用。（三）取得成果本课题组已从垃圾填埋场等环境中选择到高效降解不同种类垃圾的微生物三十多株；运用多种理化因子诱变、细胞融合等先进技术手段对菌株进行了改良，正在进行以餐厨垃圾为要紧基质，针对不同菌株进行添加少许促生长物料的实验室规模的好氧（或厌氧）发酵试验，拟以发酵产物（菌体蛋白饲料）的营养组成、发酵速度、产量、投入产出比和安全性为指标综合评判各种菌剂与发酵工艺。取得中意的前期结果。（四）合作的企业待定。三、研发内容及目标本项目基于循环经济理念，立足固体发酵平台，采纳混合菌协同发酵厨余垃圾，生产多功能的菌体蛋白（MBP）饲料。在前期成功获得若干能

37有效混合发酵厨余垃圾产生较高含量菌体蛋白的功能菌的基础上，将采取宏基因组策略，连续分离、选择高效功能微生物；运用先进的生物技术手段，改造现有菌株，构建工程菌；优化菌种组合，探究混合菌的最佳协同发酵条件；利用小试成果参数优化中试放大工艺，得到环保型、多功能、高质量的菌体蛋白（MBP）饲料。具有“消灭垃圾污染源头、变废为宝”的环境效益、社会效益和经济效益。四、技术成熟程度本课题组已从垃圾填埋场等环境中选择到高效降解不同种类垃圾的微生物三十多株；运用多种理化因子诱变、细胞融合等先进技术手段对菌株进行了改良，正在进行以餐厨垃圾为要紧基质，针对不同菌株进行添加少许促生长物料的实验室规模的好氧（或厌氧）发酵试验，拟以发酵产物（菌体蛋白饲料）的营养组成、发酵速度、产量、投入产出比和安全性为指标综合评判各种菌剂与发酵工艺。取得中意的前期结果。五、需支持的条件（一）需合作的企业本课题组需要与有关的环保企业和饲料生产企业进行合作，利用环保企业在有关处理技术专门在资金方面的优势以及饲料生产企业在产品下游技术的特长使整个课题的研究得以顺利进行。（二）投产条件需投入经费：本课题组在前期的研究过程中差不多取得了可喜的成果,但距离产业化还有一定的差距，需要进行进一步的研究工作和资金的投入。故本课题组欲申请50万元经费用于课题的研发。需政策支持：厨余垃圾（有机垃圾）不能直截了当用于喂养牲畜，国家早有文明规定，但禁而不绝。填埋和焚烧都不是好方法，且处理成本高。关键在于资源化处理利用，可制成优质动物饲料或高品质有机肥料，现征求利用微生物就地处理方面的技术。国家“十一五”规划把节能减排作为十一五期间的一件大事，福建省及各地市也做出了相应的规定，厦门市也规定厨余垃圾不能直截了当用于喂养牲畜。我们期望执法部门增加执法力度，严禁这类现象的显现。六、应用范畴、前景和收益我国是一个饲料蛋白短缺大国，饲料蛋白缺乏导致混（配）合饲料蛋

38白水平低，制约着畜牧业的进展。为此，我国每年需从国外进口大量的饲料蛋白以缓解供需矛盾。而且，随着人们生活水平的提升，对蛋白的需求将逐年递增。因此，严肃的形势促使我们必须极力挖掘新的饲料蛋白资源。本课题组以厨余垃圾为资源生产菌体蛋白（MBP）饲料系基于微生物分布广、种类多、生长繁育快、易培养、代谢能力强等诸多特点，经选育的优良微生物菌种在消解厨余垃圾的同时，发酵生产单细胞蛋白饲料。目前市场上猪饲料的市场价约为1.55元/公。利用餐厨垃圾生产高蛋白饲料，能够收取一定的垃圾处理费用。如此经初步估算，可将生产成本降低到0.5元/公斤以下。将取得治理环境污染、变废为宝的社会、经济和生态效益,也将推进都市厨余垃圾处理的自主产业化运营，从而减轻政府的财政压力,缓解我国社会经济进展与生态健康之间的矛盾。

39手性抗抑郁药物氟西汀、托莫西汀等的关键中间体一(R)或(S)-氮甲基-3-羟基-3-苯丙胺的合成技术一、项目背景抑郁症属精神疾病类，目前已成为一种普遍性的疾病。世界卫生组织不久前公布的年度报告显示：抑郁症目前已位居世界十大疾病之第四，估量到2020年，将跃至第二，排在心肌梗死之后癌症之前。因而，抗抑郁药物如氟西汀(Fluoxetine),托莫西汀(Tomoxetine),尼索西汀(Nisoxetine)等具有极其广泛的销售市场，目前年销售额在十亿美元以上。这些抗抑郁药物大多以外消旋混合物的形式上市，但研究证明它们的药物活性来源于两个光学异构体中的一个。如盐酸氟西汀的一对对映体的药效及半衰期差不多上不同的，其中(R)-盐酸氟西汀的要紧功效是治疗抑郁症，且半衰期较短，这将使药物转化快速进行，从而排除药物间的相互作用，减轻盐酸氟西汀的副作用；而(S)-盐酸氟西汀能起到预防偏头痛的作用，但半衰期较长，(S)-是(R)-型异构体作用时刻的4倍。因此，开发单一对映体的手性药物差不多成为这一类抗抑郁药物的要紧进展方向。而(R)或(S)-氮甲基-3-羟基-3-苯丙胺是合成这些单一对映体手性药物的关键中间体。此外这些化合物还可再通过一步简单的化学反应，转化成(R)或(S)-氮甲基-3-氯-3-苯丙胺。而它们是合成一系列其它手性药物和手性农药的重要中间体。目前只有欧洲一家公司正在利用手性柱的分离技术来生产(R)或(S)-氮甲基-3-氯-3-苯丙胺，其成本专门高。据报道，此化合物的全球年销售额在四千万美元以上,随着更多的该类手性药物的上市，光学纯的(R)或(S)-氮甲基-3-羟基-3-苯丙胺的市场需求量将进一步扩大。、项目特点和技术指标

40利用自行创制、具有自主知识产权的手性催化剂，开发了新的合成工艺，从廉价的原料苯乙酮动身，通过简单的三步反应，不对称催化合成(R)或(S)-氮甲基-3-羟基-3-苯丙胺。产品纯度达99%,光学纯度为95%ee(其中两个对映体的比率为R：S或S：R=97.5：2.5)。该合成工艺所需设备简单，合成方法简便，容易操作，化学原料国内均有供应，生产每公斤产品的原料成本为300元人民币左右。三、技术成熟程度本成果所使用的手性催化剂，已获得两项国家发明专利，并获得了2001年度中国高校科学技术成果二等奖和第十四届全国发明展览会银奖。技术上已属成熟，实验室可小批量生产。四、应用范畴本发明的合成技术可用于高手性效率地制备(R)或(S)-氮甲基-3-羟基-3-苯丙胺，它们是合成光学纯抗抑郁药物，如氟西汀(Fluoxetine),托莫西汀(Tomoxetine),尼索西汀(Nisoxetine)等的关键中间体。此外这些化合物还可用于制备(R)或(S)-氮甲基-3-氯-3-苯丙胺。该类化合物可作为有机合成的重要原料之一，专门是作为合成某些手性药物和手性农药的中间体。五、投产条件和预期经济效益需求量大，经济效益明显。六、合作方式技术转让或合作中试开发。

41三、研发项目

42红法夫酵母发酵生产虾青素一、项目的背景与必要性虾青素(astaxanthin)化学名称：3,3'-二羟基-4,4'-二酮基-B,B'-胡萝卜素，分子式C40H5204,分子量596.86,是一种苗烯类不饱和化合物，呈粉红色，是600多种类胡萝卜素中的一种。虾青素易溶于氯仿、丙酮、苯和二硫化碳等有机溶剂。虾青素易于氧化，氧化后变为虾红素(astacene)o是一种极具潜力的营养色素和抗氧化剂，具有强抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗机体着色等许多重要的生物学功能，在医药、化工、食品、水产养殖等行业具有宽敞的应用前景。研究表明，虾青素在促进抗体的产生、增强宿主的免疫功能，抗氧化、排除自由基方面的能力均强于B—胡萝卜素。Miki(1991)以含亚铁离子的血红素蛋白作为自由基供体，亚油酸为受体，检测各受试类胡萝卜素、a—生育酚等的抗氧化性，结果表明虾青素抗脂氧化的能力比B—胡萝卜素高10倍，比维生素E高100倍。虾青素对鱼类的生长繁育有专门重要的作用，虾青素可作为激素促进鱼卵受精，减少胚胎的死亡率，促进个体生长，增加成熟速度和生殖力(Torrissen等，1994)OJohnson。980)将红法夫酵母添加到饵料中，鲤鱼和鲍鱼食用了经破裂细胞壁的红法夫酵母后，虾青素积存在皮肤和肌肉中呈红色。这种鱼富含营养、色泽鲜艳、味道好，在欧美市场专门受青睐，其价格也要比一般的鱼高出许多倍。因此在欧美国家鞋鱼和鲍鱼的养殖进展专门快，红鲤鱼的虾青素含量通常为5-20mg/kg鲜重，而其虾青素的喂养浓度为40—150mg/kg饵料，以此来运算，每年虾青素的产量需求即可达数十万吨，总价值达数亿美元。目前，我国的水产养殖进展专门快，添加虾青素，生产高档水产品，前景十分宽敞。二、虾青素生产技术1、从水产加工废弃物中提取虾青素据美国报道，从螯虾的废弃物中提取虾青素、虾青素酯和虾红素，其

43产率高达153ug/g废弃物。应当指出，废弃物中的石灰质会阻碍虾青素的产量，此法生产条件要求苛刻，生产成本高，产量较低，产品纯度不高。因此，目前不仅有少数国家应用这种技术生产虾青素。2、利用藻类生产虾青素多种类的藻类能够产生虾青素，雨生红球藻在生长过程中，若氮源缺乏，其体内会积存虾青素；但这种藻类的生长条件苛刻，对水质、环境及光的要求专门高，大规模生产依旧存在难度（Johnson等，1991）03、用化学合成法生产虾青素瑞士的罗氏公司用化学合成法生产的虾青素，商品名为加丽素粉红（Carophyllpink）,虾青素的含量为5%—10%。目前只有罗氏公司使用这一方法生产虾青素。4、利用酵母菌生产虾青素目前发觉红法夫酵母、粘红酵母BF—6等能够合成虾青素。法夫酵母中虾青素的生物合成途径有两个：一个涉及到双环的中间产物（四氢番茄红素一番茄红素一B-胡萝卜素胡萝卜素-4-酮-3-羟基胡萝卜素-4-酮一Phoenicoxanthin-＞反式虾青素），另一个涉及单环中间产物（四氢番茄红素fB-玉米胡萝卜素一torulenef3-酮基-torulene-3-羟基-3-4'-二脱氢-8,小-胡萝卜素-4-酮f3,3'-二脱氢6-胡萝卜素-4,4'-二酮一顺式、反式虾青素）。单环途径在高产突变体中被激活。通过激光共焦的荧光显微术来研究P.rhodozyma中类胡萝卜素的分布，可知类胡萝卜素分布在脂肪粒中，不在内质网和线粒体中。

44三、项目成熟程度利用优化选择的红法夫酵母，经1000L发酵罐中试实验，发酵单位可达6000mg/kg,提取收率可达80%以上，生产成本2000元/kg。可实现产业化生产。产品虾青素要紧技术指标：1、虾青素含量28%2、铅（以Pb计），mg/kg<0.5%3、种（以As计），mg/kgW0.5%4,汞（以Hg计），mg/kg<0.1%四、应用范畴与成本核算技术成果能够应用于支撑科技型企业，产业化生产虾青素产品，同时开发虾青素在医药、功能性食品、化妆品、水产饲料添加剂等方面的应用与销售市场。规模化生产成本情形：以生产1公斤含量8%的虾青素运算，原料成本2000元，加工费用100元/公斤。固定资产投资500万，流淌资金1000万，场地10000平方米，可年产10吨虾青素产品。

45重组人胸腺素a原药物开发与研究一、项目背景（一）在厦门市本行业的差不多情形基因重组蛋白类药物是生物制药进展的一个重要领域和方向，有自己独立知识产权的重组类蛋白抗癌药物还专门少。（二）项目的实施对行业的作用本项目一项自主开发有自主知识产权的基因工程重组蛋白，该蛋白差不多在动物实验中显示出在包括肿瘤等重要疾病的治疗中有明显成效。一旦项目成功转化，必将为该领域增加一个新的治疗药物。产生重要的经济和社会效益。二、项目基础及已有条件（一）依靠平台及人员团队本项目依靠厦门大学生命科学学院和厦门市伯赛基因转录有限公司，项目得到厦门市伯赛基因转录有限公司前期资金和人力以及实验场所的大力支持，目前我们差不多申请了2项发明专利，该重组蛋白差不多由厦门市伯赛基因转录有限公司完成300L发酵罐的中试，获得了300mg纯度在95%（HPLC）以上的重组蛋白。人员包括以厦门大学生命科学学院周克夫副教授课题组及厦门市伯赛基因转录有限公司王世媛工程师带领的6名科研人员。（二）差不多合作的企业厦门市伯赛基因转录有限公司是本项目的要紧合作伙伴，项目均为联合实验室的重点研发项目。厦门伯赛基因转录技术有限公司在生物制药领域把握核心技术，拥有成熟的大肠杆菌E-Coli、酵母Yeast及哺乳动物细胞CHO基因工程表达系统平台技术，具备了从克隆目的基因、基因重组、构建工程菌、培养、纯化到制剂、以及制定质量标准等全过程的全面基因工程药物产业化开发能力。三、项目研发内容及目标重组人胸腺素a原基因是项目组成员自主从健康中国青年人外周血淋巴细胞应用基因工程手段克隆获得，与以往报道的序列有关键性差异，目前差不多完成由厦门市伯赛基因转录有限公司自有的原核表达载体中进行了高效表达

46和纯化过程。目前差不多申请了2项国家发明专利，具备完整自主知识产权。项目差不多完成了在动物体内抗肿瘤研究，表现出比其他胸腺素因子更好的生物活性。目前正在开展其他重要的生物活性，同时差不多有了初步的结果。项目期望获得争取能够进入临床前研究，最终成为一个服务人类的新药。四、项目技术成熟度项目中的重组人前胸腺素a原差不多完成了规模化生产和制备工作，而且差不多完成动物体内抗肿瘤实验，抑瘤成效明显。目前差不多差不多把握了用药剂量和不同用药途径的成效。为进一步进行药物开发研究奠定基础。项目还发觉该重组蛋白具有明显的提升机体抗氧化功能和明显调剂机体免疫功能的作用，关于自身免疫性疾病也表现出可观的生物活性。此外还在瘤苗佐剂方面体现出起生物学功能。五、项目产业化需要的支持条件资金扶持、政策优待。六、项目的应用范畴、前景及收益肿瘤是严峻危害人类健康的重要疾病之一，也是引起人类死亡和致残的重要疾病，每年因此耗费惊人的医疗费用，查找更有效更安全的治疗药物是目前医学界努力追求的目标。该项目的的开发为直截了当将该蛋白应用到肿瘤的治疗以及复原病人受损的免疫功能方面，同时还能够应用到今后作为有效的瘤苗佐剂的研究和应用中。由于该蛋白还表现出具有平稳机体失调的免疫系统的功能，因此，通过进一步研究其作用机理将使其具有更广泛的应用范畴。由于该基因为自主克隆，具有独立的自主知识产权，同时前期的动物实验和工业化生产中试差不多顺利完成，因此一旦项目实施并进一步进入临床实验研究，必将产生庞大的经济价值，具有深远的社会效益，和良好可预期的市场前景。

47发酵法生产L-色氨酸氨基-B」引噪丙酸，分子式：C11H12CN2O2;如图1所示。图1色氨酸的化学结构L-色氨酸是人体的必需的8种氨基酸之一，参与人体蛋白质合成和代谢网络调剂，具有调剂蛋白质合成、增强免疫及促进人体消化等功能。由于L-色氨酸及其代谢产物对机体的广泛作用，在医学上被用作氨基酸注射液和复合氨基酸制剂。到目前为止，L-色氨酸作为治疗癞皮病、精神分裂症、营养药剂、人工膳食和必需氨基酸片的用途差不多得到了广泛的承认。它作为氨基酸输液原料的用途更是大大促进了L-色氨酸工业化生产的进程。L-色氨酸在食品工业的应用价值要紧在于它被广泛地用作食品添加剂、调味剂和抗氧化防腐剂。L-色氨酸可被用于营养饮料一酶解明胶制剂的营养强化剂。L-色氨酸还能和金属离子螯和，因此具有抗氧化作用,能够作为防腐剂防止奶粉变质，或是用作鱼类保鲜剂以防蛋白质分解、发霉,阻止氧化发生。L-色氨酸与其他一些同样具有抗氧化功能的氨基酸联合应用，有时具有更加明显的防腐作用，如丙氨酸-色氨酸二肽等。L-色氨酸是动物坚持生长的必需氨基酸。缺乏L-色氨酸导致动物采食量下降、生长迟缓、被毛粗糙。动物体内不能合成L-色氨酸，而植物性饲料中的L-色氨酸通常不能满足猪禽的需要。L-色氨酸还可参与动物体内血浆蛋白质的更新，并可促进核黄素发挥作用，还有助于烟酸与血红素的合成。因此，色氨酸作为动物体内不能合成而又具有多项生理功能的必需氨基酸,差不多被我国农业部确认为6种饲料级氨基酸之一，成为继赖、蛋氨酸之后的第3大饲料添加氨基酸。在常用饲料原料中，它分不是肉骨粉、玉米和大豆粕的第一、第二和第三限制性氨基酸。近年来，由于在配合饲料中大量使用合成的蛋氨酸和赖氨酸,使得色氨酸成为饲料中要紧的限制性氨基酸。在饲料中只要添加微量L-

48色氨酸，就能产生专门大的成效。L-色氨酸对猪禽营养代谢的作用要紧通过以下几方面实现:L-色氨酸可转化为促进畜禽生长的尼克酰胺并预防尼克酰胺缺乏症的显现;L-色氨酸对脂肪代谢产生阻碍，可减少禽类肝脏脂肪的含量;L-色氨酸可提升生长猪肝脏、皮肤、和整体组分的蛋白质合成率;色氨酸对畜禽采食量、生产性能和饲料转化率都发挥作用;L-色氨酸还对畜禽行为产生阻碍，减少攻击行为，减轻应激反应。目前，生产色氨酸的要紧有利用呻噪为前体酶法转化生产和利用葡萄糖为原料发酵法生产两种方法，从原材料的来源和成本的因素考虑，发酵法更具有优势。国内有八峰药化股份有限公司和鲁抗医药等公司发酵法生产色氨酸，平均生产水平低于25g/L。国际上要紧的生产企业有美国的ADM、欧洲的Biosphere(I)和BASF(D),这几个欧美的氨基酸生产企业要紧以发酵法生产L-色氨酸，平均生产水平应该在30g/L上下，但由于欧美企业的原料和环保压力，他们的生产成本并不比国内企业低。亚洲要紧是日本的Ajinomoto和KyowaHakko,这两家企业以生产高端和高纯度药用氨基酸为市场导向，据报道这两家公司L-色氨酸生产水平可达50g/L以上，但他们要紧采纳呻喋乙酸作为前体酶法合成来生产L-色氨酸，从成本的角度来运算比不一定比国内企业更具价格优势。二、技术成熟程度本项目采纳高产重组大肠杆菌基因工程菌为动身菌株，利用葡萄糖为原料直截了当发酵生产L-色氨酸。在1吨中试发酵罐上，糖酸转化率可达15%以上，对底物的利用效率专门高，发酵周期较短，为40-48h之间，发酵工艺简单，适合大规模生产。发酵单位稳固在30g/L左右，单位生产成本较低，该技术处于国内先进水平。要紧技术指标如下：发酵水平：30±3g/L(理想结果为33g/L)发酵时刻：48h收率饲料级：80%药品级：70%

49糖酸转化率：15±2%精品发酵液通过以下流程处理，如果4用陶凌膜进行固液分离，提取收率能够提升5%-10%以上。图2色氨酸分离纯化流程图三、应用范畴、前景和收益如前所述，L-色氨酸在医药、食品和饲料中都有宽敞的应用市场，目前市场容量约10,000吨/年(2006),每年以10%速度增长，市场价格为320元/公斤，生产成本120元/公斤。

50医用复合型组织工程支架材料的开发一、项目背景与必要性组织和器官的丧失或功能衰竭是人类健康面临的要紧危害之一，也是人类疾病和死亡的最要紧缘故。据美国的一份资料显示，每年有数以百万计的美国人患有各种组织、器官的丧失或功能障碍，每年需进行800万次手术进行修复，年耗资超过400亿美元。我国是一个人口大国，因创伤和疾病造成的组织和器官缺损或功能障碍病例居世界之首，每年仅因烧伤需行皮肤移植的患者就达百万之多，每年各种骨、软骨损害患者达300万人,其中需人工关节置换术者达100万人，国外进口人工关节的国内销售额每年达2亿元人民币。目前，对组织和器官的损害或功能衰竭的治疗包括：（一）移植（人或异种移植）存在组织相容性，所移植的组织或器官受到免疫排斥，难以永久性替代受损组织、器官的功能和供体的严峻不足两个咨询题。全世界每年有200万患者需要进行器官移植，而可供移植的器官只有2万个，在过去的五年，有1万名美国人因等待移植器官而死亡。随着人类寿命的延长,供体不足的情形将越加严峻。（二）自体组织移植尽管不存在免疫排斥，但必须牺牲人体正常组织来修复病损组织，在病损组织修复的同时，又形成了另一新的组织缺损，是一种以创伤修复创伤的治疗模式。同时，由于供体来源有限，自体组织移植不能满足大面积组织、器官缺损的修复。（三）人工合成代用品。植入后易导致异物反应，继发感染而最终被排出体外。在少数情形下，也可选用药物治疗。然而，上述治疗方案最终仍难以修复受到损害的组织或器官或使之功能得到长期复原。因此，如何从全然上解决组织、器官丧失和功能障碍一直是科学界专门是生命科学所主动努力和探究的重大课题。组织工程的提出和建立尽管仅仅只有10年时刻，但每得到了迅猛的进展。由于其所孕育的庞大科学价值以及宽敞的研究和应用前景，成了21世纪生命科学研究领域的焦点之一。我国是一个13亿人口的大国，因创伤和疾病造成的组织、器官丧失或功能障硬病例居世界各国之首，每年仅因烧伤需行皮肤移植的患者就达百万之多。因此，在国内尽快建立和开展人体组织工程研究，加入这场国际竞争并战占有一席之地，对加快我国医学科

51学事业的进展，提升人民群众健康水平，促进国民经济高速进展，增强国力是十分迫争和必要的。二、项目基础及已有条件厦门大学生物医学工程研究中心是福建省唯独的具有硕士学位授予权的研究机构；2005年厦门大学生物医学工程学科被评为福建省高校重点学科。2006年被福建省批准为在建生物医学工程省重点实验室。研究中心的特色和优势方向为生物材料、药物控释系统与组织工程，中心研究基础扎实、技术实力雄厚。目前，已取得了较为成功的研发体会，进展和形成了多项成熟的专利技术。如长春新碱控释膜剂制备的关键技术和洛莫司汀控释膜剂制备的关键技术已有2项取得专利授权。目前，生物医学工程研究中心已拥有实验室面积达3500平方米，包括生物材料、药物制剂、组织工程、生物学评判室等研究室，拥有价值达2100余万元的实验设备。研究中心不但拥有独立的实验室，而且还能够利用厦门大学已有的固体表面物理化学国家重点实验室、教育部现代分析科学重点实验室、细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室、学校分析测试中心等良好的基础条件开展研究。因此，中心在人才梯队、技术力量以及实验设施配套上都具有良好的支撑条件。三、项目研发内容及目标（一）研发内容：1.中试工艺优化；2.生产设备的设计与制备；3.申报批文。（二）研发目标：1.获得成熟的生产工艺和稳固的产品；2.获得生产批文。四、项目技术成熟度研究成果差不多鉴定，发明专利差不多授权。五、项目产业化需要的支持条件

521.需要合作的企业：医药企业；2.投产条件：需要土地15亩，投入经费2000万元；3.需要政府的政策支持。六、项目的应用范畴、前景及收益本课题开发出的支架材料可用于骨科、整形外科、肌腱断裂、心外科、五官科和口腔科等有关组织工程化人工器官的研究和产品开发，应用前景宽敞。按照国内市场初步调查，仅以烧伤外科使用的组织工程化人工皮为例，我国烧伤病人5,000-10,000人/100万人/年，按12亿人口运算，烧伤病人为600-1200万人/年；按一个适应症病人消耗1000元/年组织工程化人工皮运算，一年可创年产值60-120亿元，年利税可达30-60多亿元，另外美国的烧伤病人1万/100万人/年，欧洲的烧伤病人3千-5千/100万人/年，而我们能够优待的价格参与国际竞争。该产品进入国外市场的可能性是专门大的，因此，该产品的推广产生的经济效益明显。

53口服胰岛素龙血竭缓释纳米粒一、项目的背景与必要性蛋白质类药物口服制剂是近年来药剂学研究的热点。但因胃肠道蛋白质水解酶的降解作用和胃肠黏膜吸取此类药物能力差，导致生物利用度低。此外，蛋白质类药物半衰期也专门短，通常只有几分钟。因此，研制具有吸取促进作用及缓释成效的蛋白质类药物给药系统十分必要。纳米高分子材料作为药物、基因传递和控释的载体，是一种新型的控释体系。纳米控释系统包括纳米粒子（Nanoparticles）和纳米胶囊（Nanoc叩sules）,它们是直径在10-500nm之间的固体胶体粒子，药物成分通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或者通过吸附、键合于粒子表面。纳米载体系统能够实现蛋白质口服的作用机理要紧有三种：1）爱护蛋白质免受蛋白水解酶的降解；2）纳米粒能以完整形式跨过小肠粘膜；3）纳米粒能改变药物在器官中的分布，这一点对胰岛素尤为重要，因为胰岛素载体纳米粒能在肝脏中积存并被有效利用，以限制糖尿病患者肝脏葡萄糖的生成。纳米载药系统的要紧优点还有：药物有效作用时刻大大延长，药物以零级模式或双指数模式平稳开释，能免除注射给药引起的血糖突然升高或降低等。目前胰岛素要紧的口服载体系统有：1）胰岛素聚氟基丙烯酸酯纳米粒；2）聚腺等含氮聚合物包裹的胰岛素纳米粒结肠靶向系统［3］；3）聚酯、聚酸酎型胰岛素纳米粒；4）硬脂酸胰岛素纳米粒；5）与环糊精结合的胰岛素微粒；6）以胃肠道中广泛存在的转铁蛋白受体为载体，对胰岛素进行转运［8］；然而这些载体系统要紧的缺点是：载药量低，有的载体具有明显的突释效应。本项目选用的包裹材料是天然的树脂材料龙血竭，它是从剑叶龙血树的含脂木材中经提取得到的树脂，要紧化学成分是黄酮类、皂甘类、苗醇类、苗类和大量的烷基成分，都为疏水性成分。具有活血化瘀，收敛止血,消肿止痛，软坚散结，生肌敛疮，补血益气等功效，临床上被广泛用来治疗内外伤，各种疼痛。近年来被用来治疗糖尿病，甲亢等取得了较好的疗效。我们在一次偶然的实验中发觉，龙血竭也是一种专门好的药用包裹材

54料。只是，龙血竭包裹药物是借助被包裹胰岛素在等电点时析出的纳米级沉淀表面的强吸附性，与龙血竭的疏水性共同结合而实现的。二、基础及有利条件（一）团队与人员厦门大学生物医学工程研究中心是福建省唯独的生物医学工程研究机构；也是福建省生物医学工程省重点实验室和厦门市生物医学工程技术研究中心的挂靠单位，福建省重点学科。研究中心成立以来，差不多集合了国内外人才20多人，已形成了5：8：8的人才梯队，即5个教授、8个副教授和8个讲师以及2个实验技术人员；研究中心的特色和优势方向为生物材料、药物控释系统与组织工程领域的研究和产品开发，已在有关领域取得了较为成功的研发体会，并形成了多项成熟的专利技术。如长春新碱控释药膜制备的关键技术和洛莫司汀控释药膜制备的关键技术已有2项取得专利授权。（二）设备目前，已拥有实验室面积3500平方米，包括生物材料、药物制剂、组织工程、生物学评判室等研究室，拥有价值达2100余万元的实验设备。厦门大学已有的固体表面物理化学国家重点实验室、教育部现代分析科学重点实验室、细胞生物学与肿瘤细胞工程教育部重点实验室、学校分析测试中心等良好的平台条件能够为本课题的研究提供支撑。因此，中心在人才梯队、技术力量以及实验设施配套上都具有良好的支撑条件。（三）取得成果目前我们的科研团队差不多建立了口服胰岛素龙血竭纳米粒的质量标准，同时差不多申请了专利，申请号为：200710009899.3（四）合作的企业我们正在查找本市有实力的制药企业，目前福满药业集团对此项目感爱好，有关的合作事宜正在商讨中。三、研发内容及目标第一步是选择合适的赋性剂使制备的胰岛素龙血竭纳米粒平均分散其中，最后以胶囊的制剂形式进行新药申报；第二步是小试放大实验，同时将制备的产品进行理化表征；

55第三步是进一步优化工艺，建立质量标准；第三步是动物实验，验证动物降血糖作用与小试产品的差异和成效；第五步产业化工程设计与产品报批。四、技术成熟程度目前小试差不多成功，质量检测方法差不多确定，需要进一步中试放大实验。五、需支持的条件（一）需合作的企业具有胶囊生产线的大型制药企业。（二）投产条件需投入经费（500万）:小试放大实验及工艺优化设计：50万动物实验费用（药效学，毒理学，药代动力学等实验，由法定机构完成）：100万临床试验：100万新药报批及补充实验：250万需政策支持：学校应把与企业结合，联系实际作为办学方向之一来对待，同时讲究政策、机制等实际咨询题。专门是与考核结合在一起，目前的考核体系，不利于产业化的进展，产业化需要较长的时刻来完成，同时有风险，因此制定较为宽松的产业化氛围专门重要。学校可参考产业化较为成功的大学来制定政策。六、应用范畴、前景和收益糖尿病为终身疾病，用药时刻长、费用大，仅我国就有病人3000万以上，全球病人2亿以上，因此该项目有专门大的市场前景。

56重要养殖鱼类、蟹类抗菌肽高效抗菌基因工程产品研发与应用一、项目的背景与必要性近海海洋环境中抗生素污染咨询题是目前阻碍我国海水养殖业可连续健康进展的重大咨询题，由此引起的养殖水产品违禁抗生素残留成为制约我国出口创汇的瓶颈，养殖环境中抗生素的污染也对多种海洋生物造成毒性效应，严峻阻碍到海水养殖业的健康进展。国际上如欧盟德国、法国等发达国家差不多制定出有关法律条文禁止养殖业应用抗生素以及含有抗生素的水产品进口和销售。因此，查找能够替代抗生素的预防药物和研制环保型饲料免疫添加剂，排除并最终剔除抗生素在我国海水养殖业的大量应用，从而幸免水产品与养殖水环境中抗生素的污染，是我国以后海水养殖业高效、健康进展的迫切需求。迄今在海洋动物发觉的天然免疫因子中最值得注目的是抗菌肽，已预见到抗菌肽作为一类专门的天然免疫活性物质，在医学、农业、药学等都将具有广泛的应用价值，目前国际医学界将其作为以后最有前途的耐药性抗生素有效替代品。因此，研究、开发与应用海水养殖动物的抗菌肽，关于保证福建省乃至全国海水养殖业的连续健康的进展具有重要的科学意义和实际应用价值。二、基础及有利条件在该研究领域建立了良好的研究基础，先后获得了国家“863”重点项目课题、国家自然科学基金、福建省重大等10项课题的资助。获得了具有自主知识产权的石斑鱼、大黄鱼、妒鱼、真鲤、黑蜩、罗非鱼等6种海水养殖鱼类15个抗菌肽基因及锯缘青蟹2个抗菌肽基因，通过基因工程高效表达出明显抗菌活性的抗菌肽产品，对海水养殖动物多种重要病原菌哈维氏弧菌、副溶血弧菌等以及对重要耐药性细菌金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等有专门强的抑杀菌作用，杀伤指数同于或高于同量的抗生素。其中福建省重大科技项目于2007年2月通过科技厅组织的专家组鉴定，研究水平居国际领先。已发表紧密有关学术论文20余篇，包括发表在Molecular1mmunology,FishandShellfishImmunology,Developmental&ComparativeImmunology等国际主流刊物；被TheFASEBJournal收录摘要2篇(SCI)0获得国家发明专利1项，公布国家发明专利3

57项；通过福建省科技厅成果鉴定1项(居国际领先水平)，通过国家科技部“863”主题办和厦门市科技局验收成果各1项。三、研发内容及目标研发目标：1,建立高效表达与纯化抗菌肽基因工程产品的优化工艺；2、研制出替代某些抗生素的新型抗菌肽药物和饲料添加剂；3、解决抗菌肽口服免疫技术，为高效利用与产业化开发抗菌肽提供科技支撑。研究开发的要紧内容：1、天然抗菌肽基因的高效表达工艺优化技术；2、抗菌肽基因工程表达产物的抗菌谱；3、抗菌肽基因工程产品口服免疫技术；4、抗耐药性细菌的抗菌肽基因工程药物研发；5、作为饲料免疫添加剂的抗菌肽基因工程产品的研发；四、技术成熟程度已建立了抗菌肽基因在原核和真核生物中的高效表达及其产物纯化技术；通过基因工程高效表达出具有明显抗菌活性的抗菌肽产品，对海水养殖动物多种重要病原菌哈维氏弧菌等以及对重要耐药性细菌金黄色葡萄球菌等有专门强的抑杀菌作用。五、需支持的条件需投入经费：因为目前该项目属于产业化前的研发时期，需要各级政府的科研经费支持，需要连续投入经费300-500万元。需政策支持：需要学校支持，批准建立“海洋生物资源研究及其利用平台”，然后学校支持从厦门市及福建省申请关于“海洋生物资源研究及其利用的研发技术平台”，使该项目有技术平台可倚，做大做强。

58六、应用范畴、前景和收益可应用水产养殖业、饲料业、医药业等。抗菌肽基因工程产品可作为新型抗细菌无公害渔药替代传统抗生素制成饲料添加剂，应用于水产养殖业可保证其健康进展和水产品安全；还可作为高效抗耐药性细菌的候选药物，在医药上具有重大的开发应用价值。

59四、有研发前景项目

60抗艾滋病及抗病毒药物、抗肿瘤新药及肾茶研发一、项目背景与必要性（-）抗艾滋病及抗病毒药物研发目前，全世界艾滋病感染者的数目正在急剧增加。上个月我国卫生部的报告显示，我国艾滋病感染者和病人人数增加，艾滋病疫情可能进一步蔓延。截止2006年10月31日，全国历年累计报告艾滋病18万多例，艾滋病病人4万多例；死亡12464例。可见，艾滋病仍是我国乃至全世界所关注的咨询题。到目前为止，有关的治疗药物不管在疗效依旧品种都还远远满足不了艾滋病患者的需求。（二）抗肿瘤新药XMBFA研发癌症仍是全世界一个要紧死亡缘故。在2005年全世界5800万死亡总数中，癌症占所有死亡的760万，约占13%。我国因患癌症死亡更达到20%,因此，抗肿瘤药物的研发仍是我国药物研发的重中之重。XMBFA作为一个新的广谱抗肿瘤药物，在国际上受到极为广泛的关注。该药具有活性高、疗效好的优点，同时对多种肿瘤均有良好的抑制作用。近年来，国外对该药的研发速度专门快，目前差不多到三期临床时期,前景宽敞。（三）中药五类新药肾茶胶囊的开发研究泌尿系统疾病作为一种常见病、多发病严峻阻碍人类的健康及其生存,一直占据人类因病致死的前十位。急、慢性肾炎是不可逆性肾功能衰竭的要紧病因之一，而膀胱炎、尿路结石等疾病患者近年来也出现出快速增长的趋势。据估量，我国目前患有该类疾病的患者接近1亿，40岁以上的人群慢性肾脏疾病的患病率接近10%,世界上患肾病的人口已超过5亿，慢性肾病差不多成为全球性公共卫生咨询题。本研究以肾茶为原料，开发新型治疗泌尿系统疾病的中药新药。此药是单味草本植物药，化学结构明确，从种植、采集、药材标准、制剂标准等方面均易于操纵，故进入美国FDA和欧洲药典是可行的，具有进入国际市场的基础和前景。二、项目基础及已有条件

61（一）人员一团队本实验室长期从事有机磷化合物的合成，在氨基酸、核甘等的酯化和磷酰化方面有着丰富的体会，有从事有机合成和药物分析多年的体会丰富的教授和副教授数名，在学的博士生和硕士生数十名。厦门大学医学院药学系在药物化学及药理学方向的科研工作已全面展开，正进行多项科研基金及新药项目的研发工作，一支具有雄厚实力，坚实人才基础和物质保证的科研队伍在持续进展壮大中。总之，科研技术人员充足，素养高，且具有多年的合作体会，能保证工作和谐进行。（二）设备及依靠平台厦门大学有专门好的结构测试条件，拥有500兆和300兆核磁共振仪,高效液相色谱（HPLC）,液相色谱一质谱一质谱（LC-MS-MS）,元素分析仪，荧光分析仪，红外光谱仪，紫外光谱仪，岛津制备液相色谱仪（LC-8A）,FACSAria流式细胞分析分选仪，生物安全柜，毛细管电极制作和操作系统，进行量子化学和QSAR运算及分子模拟的运算机工作站等先进技术设备，可进行化合物结构改造和修饰的模拟设计。医学院拥有药剂学及药代动力学实验平台，可进行各种药剂学实验。（三）取得的成果1.抗艾滋病及抗病毒药物研发本课题组正在开发核音类逆转录酶抑制剂抗艾滋病新药，通过近十几年的努力，目前差不多研究了一系列核甘磷酸酯药物先导化合物。通过中国军事医学科学院药效学实验，发觉其中三个化合物具有专门好的活性，其中两个化合物对艾滋病的治疗指数均好于目前所用的阳性对比药。同时该药的毒性试验结果表明，该药具有毒性低，安全性好的特点，显示出有专门好的应用前景。现已有4项专利获得授权。2.抗肿瘤新药XMBFA研发本课题组已获得一株高效生产BFA的菌株，并对该菌株申请了知识产权爱护。对BFA进行结构修饰，已得到二十多个新化合物XMBPA。新化合物初步的抗肿瘤试验表明对多种肿瘤均有专门好的抑制作用。因此，下一步拟申请专利，并将其开发成一类抗癌新药。

621.中药五类新药肾茶胶囊的开发研究分离得到了22个单体化合物，4个为种内分得的已知化合物。通过理化研究及光谱分析（IR、1H-NMR,13C-NMR,HMBC、1H-1H-COSY、NOESY等）鉴定了它们的结构。研究表明，从活性部为中分离的化合物多为酚酸类和黄酮类，为抗炎作用机理的探讨提供了物质基础和科学依据。进行了初步稳固性试验，结果表明其有效部位具有良好的稳固性。对肾茶浸膏入药的肾茶颗粒剂型进行了要紧的药效学研究，结果显示肾茶具有抗炎作用。通过对有效组分的研究，已发觉一些化合物具有新的药理活性，在药用活性的深入研究后，作用机理明确的情形下，拟申报新的发明专利。在生产与加工工艺方面，将有新的技术方法和知识产权产生的可能性，已申报该药材提取工艺的发明专利1项。（四）差不多合作的企业无三、项目研发内容及目标（-）抗艾滋病及抗病毒药物研发1.差不多完成该药物的合成工艺、分离纯化及其优化研究。正在进行放大实验，生产约一公斤后续试验所需产品。2.药物的剂型研制。拟以注射剂和口服剂型为主，研制2-3种剂型，并对其处方、剂型、工艺路线、辅料、包装、稳固性等实验进行研究，确定合理剂型。3.药物质量标准研究。建立原料及其制剂的质量标准，涉及原料药、标准品和各种检测、分析等。4.三致试验。5.药理毒理实验研究。本部分要紧包括原料药和制剂的要紧药效学实验、一样药理学实验和药代动力学研究。毒理研究包括急性毒性试验和长期毒性试验。（二）抗肿瘤新药XMBFA研发1.原料的扩大生产。菌株的选择与发酵工艺优化差不多完成。拟建中试

63级发酵罐，扩大原材料的生产。同时，对菌株进行改造，增加BFA的产出率。1.合成工艺的优化和新的活性化合物的合成体外活性研究。2.药物的剂型研制。拟以注射剂和口服剂型为主，研制2-3种剂型，并对其处方、剂型、工艺路线、辅料、包装、稳固性等实验进行研究，确定合理剂型。3.药物质量标准研究。建立原料及其制剂的质量标准，涉及原料药、标准品和各种检测、分析等。4.药理毒理实验研究。本部分要紧包括原料药和制剂的要紧药效学实验、一样药理学实验和药代动力学研究。毒理研究包括急性毒性试验和长期毒性试验。三致试验。（三）中药五类新药肾茶胶囊的研发1.药物化学部分研究，提取、分离、精制、纯化有效部位和有效成分;2.制剂研究，包括处方、剂型、工艺路线、辅料、包装等。对其剂型按照实际临床需要可制成颗粒冲剂、胶囊、散剂；制成具有控释技术和微粒胶囊技术的制剂；制成注射型制剂（肌肉或静脉）；各研究包括处方选择、稳固性考察及工艺研究等；3.药理学研究包括一样药理学及药代动力学研究；一样药理学要紧观看三个方面（1）神经系统（2）心血管系统（3）呼吸系统；4.药代动力学研究新药要紧的单体活性成分在体内的吸取、分布及排泄；5.药效学研究采纳体外巨噬细胞抗炎模型、放射配基受体结合测试和部分体内试验选择；6.毒理研究包括急性毒性试验和长期毒性试验；7.质量标准的制定及稳固性试验；8.完成新药报批前的技术资料，包括临床前试验研究工作；9.项目产业化前的预备工作四、项目技术成熟度抗艾滋病药物、抗肿瘤药物、中药五类新药肾茶胶囊的研发态势好，

64有广泛的应用前景。五、项目产业化需要的支持条件（一）投产条件抗艾滋病药物和抗肿瘤药物原料药可在药物中间体生产企业等进行，其制剂可在多数制药企业进行生产；五类新药肾茶胶囊可在大多数的中药企业生产，工艺简单，常规设备；（二）需投入的经费抗艾滋病药物研发需大约200万，抗肿瘤药物研制需大约260万。五类新药肾茶胶囊研制大约120万；（三）需要政府的政策支持所有项目均有自主知识产权，新开发的抗艾滋病药物、抗肿瘤药物及肾茶在国际市场上优势明显，在同类产品上的国际竞争力专门强，期望通过政府、学校和企业三方的努力，加快这些项目的开发。六、项目的应用范畴、前景及收益（-）抗艾滋病及抗病毒药物研发通过中国军事医学科学院药效学实验，发觉其中三个化合物具有专门好的活性，其中两个化合物对艾滋病的治疗指数均好于目前所用的阳性对比药。同时该药的毒性试验结果表明，该药具有毒性低，安全性好的特点,显示出有专门好的应用前景。（二）抗肿瘤药物研发XMBFA作为一个新的广谱抗肿瘤药物，在国际上受到极为广泛的关注。该药具有活性高、疗效好的优点，同时对多种肿瘤均有良好的抑制作用。近年来，国外对该药的研发速度专门快，目前差不多到三期临床时期,前景宽敞。目前，该项目拥有的优势是：原料BFA生产的菌株为我们课题组自己拥有，并具有产量高，成本低、易于工业化等特点；新药XMBFA的合成及工艺研究水平本课题组处于国际领先，正在申请国内外专利；目前，国际上已有多家公司及美国国家癌症研究中心（NCI）正在做BFA

65衍生物的临床研究，其临床研究结果对我们的研发具有主动的指导意义，同时也表明国际上的竞争十分猛烈。国际上原料药的药理毒理研究积存多，由于其广谱抗癌性，市场前景宽敞，这将极大地促进其研发速度，降低投资风险，具有重大的经济效益和社会效益。新化合物初步的抗肿瘤试验表明对多种肿瘤均有专门好的抑制作用。因此，下一步拟申请专利，并将其开发成一类抗癌新药。（三）肾茶胶囊的研发据估算我国约有1亿泌尿系统疾病患者，肾茶的市场占有率以5%计，每年可有500万患者同意治疗。如制成胶囊制剂，平均每人每天3元估算,每年产值可达1500万元，净利润近460万元，税金近220万元。如果市场占有率提升或销往国外，经济效益将更加可观。与西药相比，本品具有成本低廉、副作用小表本兼治的优势。其种植、采集、药材标准、制剂标准等方面均易于操纵，患者更易于同意，开发研制带来的社会前景是乐观的。而且一旦投入生产，即可带动诸如药材种植、原材料加工、药物的生产销售等有关行业的进展。在对其深入研究的同时，相信对有关领域的研究也会有促进作用。我们相信开发研制高技术含量的中药新药必将产生庞大的社会效益和经济效益。海洋微生物系列抗肿瘤候选新药的开发一、项目背景与必要性（一）厦门市生物制药行业的差不多情形据厦门市外商投资局发表的信息显示，厦门市现有医药企业（含制药、医疗器械等）20多家，其中有9家药品生产企业获得了国家食品药品监督治理局的GMP认证，产品包括基因工程类药物及诊断试剂、化学合成类药物、中药、海洋药物等。年销售收入不到20亿元。来源于海洋生物的产品要紧有鱼促长激素、河豚毒素、蜜试剂、对虾病毒PCR快速检测试剂盒、硅藻高效杀虫剂等，部分已进入中试或产业化。生物技术和基因工程药物方面，进展十分迅速，北大之路生物工程有限公司的鼠神经生长因子（NGF）,虎纹镇痛肽、糖甘血红蛋白代血物（Dx-Hb）,以及特宝生物工程有限公司的新型复合型干扰素均已取得国家一类新药证书。在基因诊断试剂盒

66方面，英科新创有限公司是我国重要的酶联诊断试剂生产基地。梅毒胶体金法诊断试剂，梅毒夹心法酶联诊断试剂、第三代夹心法HIV（爱滋病）酶联免疫诊断试剂均属具有国际水平，国内首创的生物高新技术产品。安普利公司是国内少数几家生产PCR诊断试剂的专业公司。基因诊断眼衣原体、乙型肝炎病毒、结核杆菌、丙型肝炎病毒PCR荧光检测试剂盒已通过国家药品生物制品检定。迈克制药在治疗爱滋病的原料药项目上国内领先。（二）项目的实施对行业的作用分析以上现有的进展状况，然而其主导产品缺乏对重大疾病如肿瘤等治疗药物的研究和开发，在化学药物方面也缺乏主导性产品。本项目的实施将对厦门市的制药企业专门是化学一类创新药物的开发起到主动的推动作用。如果有其中一种投入生产其年产值将达到3000亿元。其社会和经济效益将是十分可观的，此外事实上施也将带动有关的行业的进展，另外能够增加就业机会，使厦门市生物与新医药产业形成100亿元以上的年产值规模，化学药物及化学原料等30亿元，并可吸引人才，使全市从事生物与新医药产业研究和进展活动的科学家和工程师人数届时将达到2000人以上。二、项目基础及已有条件（一）人员一团队由国家杰出青年带头，3名资深教授、2名副教授、2名讲师和1名在职博士组成的平均年龄在45岁以下，70%以上具有博士学位、同时由不同学科背景的人才组成。（二）设备及平台拥有包括600MHz核磁共振波谱仪在内的4000多万元的大型仪器设备，组建有“厦门市海洋微生物新药工程技术研究中心”和“福建省药物工程实验室”等药物研究开发平台。能够实现从新药的发觉到产业化技术研究以及成果转化的全部过程。（三）取得的成果获得有关的国家发明专利6项。已获得三个具有较强抗肿瘤活性的具有自主知识产权的候选药物，已完成了初步药效学、急性毒性以及发酵提取工艺等的研究。

67（四）差不多合作的企业差不多与福建三明等地及厦门市的有关企业建立了广泛的合作关系，就此抗肿瘤候选药物的项目尚未有有关的企业介入。三、项目研发内容及目标要紧研发内容：发酵条件、提取工艺的优化及中试;制剂制备工艺研究;原料药及制剂质量研究。通过本项目的实施，预期达到以下技术指标：建立南强菌素的发酵制备工艺，实现500升规模发酵制备，发酵产量超过100mg/L,提取收率达到70%以上，产品纯度达到98%。要紧指标达到申报临床批文的要求。宏观目标：为产业生产提供技术支撑和完成前期研究。对加快我国具有自主知识产权抗肿瘤新药的开发、提升海洋微生物资源的战略地位以及提升人民的健康水平均具有重要的意义。四、项目技术成熟度本项目已达到中期时期，发酵规模已接近中试，需要企业的介入，进行分离提取工艺的中试研究。五、产业化需要的技术支持条件1.需要合作的企业：厦门市有关的制药企业，具备发酵及分离提取设备且已达到GLP规范。2.投产条件：发酵批次稳固、中试工艺稳固，即可做为原料药或化学品进行生产。3.需要投入的经费：用于工艺优化及中试等的费用，约需要100万元。4.需要政府的政策支持：需要政府通过制订税收等方面的优待政策以鼓舞和支持企业参与高校的中试及产业化技术的研究。六、项目的应用范畴、前景及收益本项目适用于具备发酵或分离提取设备的中小型企业。产业化后可提升企业的竞争力。