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糖元异生(Gluconeogenesis)
1糖元异生(Gluconeogenesis)肝脏、肾脏及肠上皮细胞中，甘油、乳酸和一些氨基酸等非糖物质转变为糖元或葡萄糖的过程。中心点是能转变为丙酮酸的物质如何逆着酵解途径回到Glc的问题，即如何解决酵解途径中的三步不可逆反应。
2由简单前体合成糖
3糖元异生由非糖物质合成葡萄糖对于哺乳动物绝对必需，因脑、神经系统、红细胞、睾丸、肾上腺髓质、胚胎组织等首选血糖作为它们几乎唯一的或主要的燃料分子。人脑每天需要超过120g的葡萄糖氧化供能。糖元异生发生于所有动物、植物、真菌和微生物，过程相似。
4糖元异生（续）哺乳动物糖元异生的前体物质主要有乳酸、丙酮酸、甘油和一些氨基酸。高等动物糖元异生绝大多数发生于肝脏，极少部分发生于肾上腺皮质。植物种子萌发时，种子中贮存的甘油三酯和蛋白质通过糖异生转变为蔗糖运送到生长的植物，葡萄糖及其衍生物是植物细胞壁、核苷酸、辅酶及其他重要代谢物的合成前体。许多微生物可以生长在简单有机物如乙酸、乳酸、丙酸等条件下，通过糖异生把它们转变为葡萄糖。
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6异生与酵解哺乳动物糖异生主要发生于肝脏，异生过程“似乎”是酵解过程的逆转反应，两者都发生于胞质，必需有相互和协作的调节。但过程也不是独特的，因为两者享有几步共同的反应步骤，十步反应的七步酶促反应是酵解过程的逆反应。酵解过程的三步不可逆反应不能被用于异生，必需有不同的酶催化反应来逾越这三步不可逆反应。
7糖酵解和糖元异生是 “相反”的过程
8酵解的三步不可逆反应1.Glucose+ATPG-6-P+ADP2.F-6-P+ATPF-1,6-dip+ADP3.PEP+ADPPyruvate+ATP己糖激酶磷酸果糖激酶丙酮酸激酶
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10从丙酮酸到PEP不能通过酵解的逆反应实现，需胞质和线粒体酶的共同完成。1、丙酮酸进入线粒体，在丙酮酸羧化酶的作用下生成草酰乙酸；2、草酰乙酸不能过线粒体内膜，在苹果酸脱氢酶作用下生成苹果酸；3、苹果酸回到胞质，在苹果酸脱氢酶作用下转变回草酰乙酸；4、草酰乙酸在PEP羧激酶作用下生成PEP。
11Py到PEP线粒体胞质
12Py生成PEP线粒体丙酮酸羧化酶胞质PEP羧激酶
13丙酮酸生成磷酸 烯醇式丙酮酸
14生物素与CO2
15丙酮酸开始的糖异生反应过程
16糖酵解与糖元异生的酶不同GlycolysisGluconeogenesisHexokinaseGlucose6-phosphatasePhosphofructokinaseFructose1,6-diphosphatasePyruvatekinasePyruvatecarboxylasePhosphoenolpyruvatecarboxykinaseEnzymaticdifferencesbetweenglycolysisandgluconeogenesis
17丙酮酸生成和异生为糖 的能量关系
18糖异生的生理意义维持血糖浓度补充肝糖原调节酸碱平衡
19糖元异生的前体物质1)凡可生成Py的物质，包括TCA中间物，但乙酰CoA[动物体]不作为糖异生的前体；2)大多氨基酸是生糖氨基酸，如Ala,Glu,Asp,Ser,Cys,Gly,Arg,His,Thr,Pro,Gln,Asn,Met,Val等，分别代谢为丙酮酸、草酰乙酸、-酮戊二酸等进入糖异生；3)肌肉剧烈运动产生的大量乳酸；4)反刍动物分解纤维素产生的乙酸、丙酸、丁酸等；5)奇数脂肪酸分解产生的琥珀酰CoA等。
20生糖氨基酸及进入糖元异生的部位
21偶数碳脂肪酸及代谢为乙酰-CoA的氨基酸等[人体]不能生糖
22糖原异生的调节1、ATP/AMP、ADP的调节2、AcetylCoA的调节3、Glucagon、Adrenaline及Glucocorticoid4、Insulin
23丙酮酸异生糖和脱羧氧化受到乙酰CoA的调节
24种子贮存的油脂在萌发时 转化为蔗糖
25萌发种子中甘油三酯的甘油被转变为蔗糖
26“无效循环”－FutileCycle生物组织内由两个不同的酶催化两个相反的代谢途径，反应的一个方向需要高能化合物如ATP参与，而另一方向则自动进行，这样循环的结果只是ATP被水解了，而反应物并无变化，这种循环被称为“无效循环”（Futilecycle)(substratecycles)。肝脏中有酵解和异生的完整酶系，可能存在３种无效循环。意义：产生热能、扩大代谢的调控。
27葡萄糖代谢的无效循环『底物循环』
28“无效”循环（FutileCycle）
29磷酸戊糖途径PentosePhosphatePathway（PPP）己糖单磷酸途径(HexoseMonophosphatePathway)戊糖(磷酸)支路(pentosephosphateshunt)磷酸己糖支路(HexoseMonophosphateshunt)磷酸己糖旁路(Phosphohexosebypass)磷酸葡萄糖酸途径(phosphogluconatepathway)
30磷酸戊糖支路(PPP)Racker(1954)、Gunsalus(1955)发现，组织中添加酵解抑制剂，Glc仍可被消耗，即Glc还有其他的代谢支路。整个途径分为两个阶段:氧化阶段：Glc经脱氢、脱羧变为磷酸戊糖非氧化阶段：戊糖经几种不同碳数的糖的转化，最终重新合成己糖。两个关键酶催化其中的反应，即转羟乙醛基[转酮]酶[transketolase]和转二羟丙酮基[转醛]酶[transaldolase]。
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32可以分为两个阶段：氧化及非氧化
33戊糖磷酸支路的 氧化反应
34氧化阶段的反应RegulatoryenzymeTheenzymeishighlyspecificforNADP+，theKmforNAD+is1000greaterthanforNADP+.ΔG0’=-0.42kJ/mol
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36戊糖磷酸支路的非氧化反应
37戊糖磷酸支路的 碳架转变
38HMP提供大量还原性CoII[NADPH]
39HMP的碳数变化
40HMP的两个关键酶转酮酶或转羟乙醛基酶转醛酶或转二羟丙酮基酶
41转醛酶的作用
42转酮酶的作用
435-P-核酮糖生成5-P-核糖
44磷酸戊糖途径的调节主要由NADPH/NADP+的比例来调节关键酶的活性。NADP+NADPH＋H+（＋）（－）6-磷酸葡萄糖脱氢酶
45HMP途径的意义1）产生大量NADPH，为生物合成提供还原力，如脂肪酸合成、固醇合成；2）产生磷酸戊糖，参与核酸代谢；3）NADPH使红细胞内GSSGGSH,对维持红细胞的还原性重要；4）非线粒体氧化体系中有重要作用；5)植物光合作用CO2合成Glc的部分反应途径。
46需要NADPH的代谢途径
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48糖醛酸途径（GlucuronicAcidPathway,UronicAcidPathway）由G-6-P或G-1-P开始，经UDP-glucuronicacid的代谢途径。1）G-6-P转化为UDPG，再由NAD连接的脱氢酶催化，氧化为UDP-GlcUA；2）抗坏血酸的合成；3）UDP-GlcUA生成UDP-Iduronate;4）UDP-GlcUA与药物或异物作用，生成水溶性加成物由尿中排出；5）GlcUA经脱氢、脱羧等生成(磷酸)木酮糖与HMP相联。
49糖醛酸途径
50糖醛酸途径[续]
51糖醛酸途径
52糖醛酸途径[续]
53糖醛酸途径的意义1）肝脏中糖醛酸与药物或含-OH,-COOH,-NH2,-SH等异物结合，随尿、胆汁排出而解毒；2）UDP-uronicacid是糖醛酸基供体，可形成许多有重要功能的粘多糖；3）可转化为抗坏血酸（VitC），人及其他灵长类不能合成；4)形成木酮糖与HMP相联系。
54糖代谢紊乱(MetabolicBlock)两个主要原因可导致糖代谢的紊乱：代谢酶的先天性缺陷；调节作用的失调。
55高血糖、低血糖及尿糖（一）低血糖(hypoglycemia)空腹血糖浓度＜3.89mmol/L（二）高血糖(hyperglycemia)空腹血糖浓度＞7.22mmol/L（三）糖尿(glucosuria)空腹血糖浓度＞8.89mmol/L肾糖阈
56低血糖：空腹血糖＜3.89mmol/L【70mg/dL】症状：头晕、心悸、出冷汗等严重引起脑昏迷原因:1、饥饿或不能进食2、胰岛素分泌过多3、严重肝疾患4、内分泌异常低血糖(Hypoglycemia)
57低血糖（Hypoglycemia）生理性低血糖：妊娠期﹑哺乳期﹑饥饿及长期剧烈运动后。病理性低血糖：胰岛细胞增生﹑严重肝病﹑对抗胰岛素的激素分泌不足﹑过量胰岛素治疗等。
58高血糖及糖尿HyperglycemiaandGlucosuria高血糖：空腹血糖>7.22mmol/L130mg/dL糖尿：血糖浓度>8.89mmol/L160mg/dL饮食性糖尿、情感性糖尿、肾性糖尿
59高血糖（Hyperglycemia）生理性高血糖：餐后，短时运动后，精神紧张时。注射葡萄糖或肾上腺素后。病理性高血糖：糖尿病（diabetesmellitus）：Ⅰ型，Ⅱ型甲亢﹑垂体前叶嗜酸性细胞腺瘤﹑肾上腺皮质功能亢进症﹑嗜铬细胞瘤﹑垂体前叶嗜碱性细胞机能亢进等。
60糖尿病(Diabetesmellitus)Insulin缺乏、胰岛素受体异常或胰岛素信号通路异常，不能对抗由肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素等引起的血糖升高作用，产生高血糖(hyperglycemia)和糖尿。病人的代谢发生障碍，机体供能不足，表现出典型的多饮、多食、多尿及体重减少的“三多一少”症状。严重时还伴随酮血症（ketonemia）及酸中毒(acidosis)。
61糖尿病：持续性高血糖和糖尿类型：胰岛素依赖型（Ⅰ型）(IDDM)非胰岛素依赖型（Ⅱ型）(NIDDM)病因:胰岛素缺乏受体数目减少受体与胰岛素的亲和力降低糖尿病
62糖尿病的危害：糖尿病患者截肢图台湾李先生55岁糖尿病的现状：全球糖尿病患者人数目前为1.94亿中国糖尿病患者已经达到5000万，世界第二，每天增加3000人。每10秒就有1人死于糖尿病并发症糖尿病是发达国家成人致盲和视力损害的最常见原因糖尿病伴随高血压病人发生脑猝是单纯高血压病人的两倍在普通人群中的十例死亡中就有一例与糖尿病相关是非意外性截肢的最常见原因
63症状：多食、多饮、多尿、体重减少(三多一少)多食引起血糖升高→尿糖→带走大量水分而多尿多尿—多食—糖氧化障碍→机体能量不足→感到饥饿而多食多饮—多尿失水过多→引起口渴而多饮体重减少—糖供能障碍→脂肪、蛋白质氧化增加→体重减轻
64酮症酸中毒糖尿病时脂肪(fat)动员加强酮体(ketonebodies)生成过多，超过了肝外组织的氧化能力酮血症、酮尿症、酮症酸中毒等酮体：乙酰乙酸(acetoacetate)β-羟丁酸(hydroxybutyrate)丙酮(acetone)——烂苹果味道99%，酸性
65糖尿病并发酮症、酸中毒机理糖尿病未得到控制脂肪代谢紊乱大量脂肪酸在肝内转变为酮体（乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮）肝内生酮超过肝外利用能力酮体在血中积聚，即“酮血症”；过多酮体随尿排出，“酮尿症”；部分丙酮呼出体外“烂苹果味”。乙酰乙酸和-羟丁酸为酸性物质，血中过多积聚时，血液pH↓（酮症酸中毒）。
66感染肥胖体力活动减少妊娠遗传环境因素糖尿病的诱发因素
67糖尿病并发症急性并发症糖尿病酮症酸中毒（DKA)高渗性非酮症糖尿病昏迷感染（皮肤，肺结核，尿路感染，真菌感染）慢性并发症大血管病变（动脉粥样硬化）微血管病变（肾病，视网膜，心肌病变）神经病变眼的其它病变（白内障，青光眼，黄斑病）糖尿病足糖尿病皮肤病变
68糖尿病合并症
69糖尿病的代谢紊乱
70糖尿病的代谢酶障碍
71糖尿病的用药I一、可选用的西药1．胰岛素：用于Ⅰ型糖尿病。2．双胍类降糖药：(1)苯乙双服(降糖灵)：本品常与格列齐特等磺酰服类口服降糖药合用，但剂量应根据病情作适当调整。(2)二甲双胍(降糖片)。3．磺脲类降糖药：(1)格列齐特(达美康，甲磺毗腮)(2)格列喹酮(糖适平)(3)格列本脲(优降糖)：(4)格列吡嗪(美毗达)：4．拜糖平
72糖尿病的用药II二、可选用的中成药1．肺肾阴虚型(1)六味地黄丸(2)麦味地黄丸(口服液)(3)糖尿灵片(4)消渴灵片(5)增液冲剂(6)益肾消渴胶囊2．气阴不足型(1)玉泉片(2)降糖丹(3)养阴降糖片(4)消渴平片(5)糖尿乐胶囊(6)降糖舒胶囊(7)消渴丸(8)降糖甲片(9)玉液冲剂3．阴阳两虚型(1)桂附地黄丸(2)济生肾气丸(3)龟鹿二胶丸(4)下消丸
73半乳糖血症（Galactosemia）患者先天缺乏半乳糖激酶(Galactosekinase)或UDPG-半乳糖磷酸尿苷酰转移酶(Galactose1-phosphateuridyltransferase)，不能把Gal或Gal-1-P转化为UDPGal，Gal不能进入EMP，血中Gal增多，引起半乳糖血，严重时导致半乳糖尿，患儿生长迟缓、喝奶后呕吐、腹泻、肝肿大、黄疸、智力迟钝，继续摄入Gal会中毒死亡。
74半乳糖血症（Galactosemia）
75己糖激酶(hexokinase)缺乏红细胞中，Glc磷酸化受影响，糖进入EMP途径减少，EMP途径的中间产物减少，2,3-diphosphateglycerate(2,3-二磷酸甘油酸）缺少，Hb对O2的亲和力异常高，组织获得O2的机会少，引起组织缺氧。
762,3-二磷酸甘油酸红细胞中，2，3-二磷酸甘油酸的重要作用是调节血红蛋白的携带O2功能。成熟红细胞糖酵解与其他细胞不同之处是2,3-DPG的生成。糖酵解中间产物中以2，3-DPG的含量最多（动静脉血中2,3-DPG的含量是3-磷酸甘油酸的177倍和239倍）。这是因为红细胞中存在DPG变位酶和2,3-DPG磷酸酶。由于2,3-DPG磷酸酶活性较低，致使2,3-DPG生成大于分解，使红细胞中2,3-DPG的含量较高。红细胞中的2,3-DPG与血红蛋白结合，使血红蛋白的空间构象稳定，降低血红蛋白对O2的亲合力，促使O2和血红蛋白解离。当血液通过组织时，红细胞中2,3-DPG的存在就能显著增加O2的释放以供组织需要。
77丙酮酸激酶（Pykinase）缺乏PEP不能生成丙酮酸，EMP产物浓度增高，2,3-DPG增多，Hb对O2的亲和力非常低；ATP减少，降低Na+.K+-ATPase活性，细胞无法维持正常离子浓度而肿胀、裂解，导致溶血性贫血。临床表现为遗传性非球形细胞溶血性贫血(HNHA)Ⅱ型。
78G-6-PdHE缺乏先天葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏者在给药（磺胺、阿司匹林等氧化性药物）后表现为不耐，数天后产生黄疸、尿变黑、血红素下降。因红细胞中无线粒体，缺乏此酶无法产生NADPH，不能保持红细胞内GSH水平，膜结构破坏，造成溶血、贫血等。
79葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。
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81产生溶血的机理G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2迅速分解GSH破坏过多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上。
82蚕豆病（Favism）发病机制：进食蚕豆后引起的一种急性溶血性疾病。红细胞中缺乏6-P-葡萄糖脱氢酶是对蚕豆或蚕豆花粉敏感的主要原因。缺乏6-P-葡萄糖脱氢酶，蚕豆中含有蚕豆嘧啶、蚕豆嘧啶核苷、多巴、多巴核苷等具有氧化作用物质，患者红细胞中的GSH降低引发溶血。流行病学：为X染色体不完全显性遗传，3岁以下占70%，男性占90%。每年五月为高发季节；两湖两广云贵川较多发病。治疗：治疗上输血、输注洗涤红细胞常是抢救的关键，可一次或多次输注。应用糖皮质激素稳定细胞膜。
83糖原累积症(GlycogenStorageDiseases,GSD)糖原累积症是指组织中糖原过多的一组疾病，有多种类型，由遗传性酶的缺陷或糖原结构异常所致。发病率为1/(2万-2.5万)是一类遗传性代谢病，糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有8种，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主;Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。这类疾病有一个共同的生化特征，即糖原贮存异常，绝大多数是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的分子结构异常。
84糖原累积症(GlycogenStorageDiseases，GSD)葡萄糖-6-磷酸酶缺陷——糖原储积症Ⅰ型：一岁前后起病。矮小、进行性肝和肾肿大、腹部明显突出。严重低血糖，惊厥。乳酸性酸中毒。
85型别缺陷的酶受害器官糖原结构Ⅰ葡萄糖-6-磷酸酶缺陷肝、肾正常Ⅱ溶酶体α1→4和1→6葡萄糖苷酶（脱枝酶）所有组织正常Ⅲ脱支酶缺失肝、肌肉分支多，外周糖链短Ⅳ分支酶缺失所有组织分支少，外周糖链特别长Ⅴ肌磷酸化酶缺失肌肉正常Ⅵ肝磷酸化酶缺陷肝正常Ⅶ肌肉和红细胞磷酸果糖激酶缺陷肌肉、红细胞正常Ⅷ肝脏磷酸化酶激酶缺陷脑、肝正常糖原累积症分型
