地屈孕酮与妊娠维持-郁琦课件

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反复流产与妊娠维持郁琦妇产科

1反复流产一次自发流产：76%会在下一次的妊娠中足月妊娠两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70%三次流产：足月妊娠的机会为65%四次自发性流产：60%的机会足月妊娠

2反复流产的病因病因明确者（50-60%）遗传性解剖性内分泌性感染性体液抗体（抗心磷脂抗体）病因不明者（40-50%）免疫抑制不足母体免疫反应RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.

3夫妇染色体异常文献：14%～0.8%，染色体异常比一般人群高出10倍多太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染色体异常73例，占5.21%常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性曹缵孙,等主编1妇产科综合征1第1版1北京:人民卫生出版社,2003;310~344.张月莲，等.太原地区1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究.中国优生与遗传杂志.2005；13（9）38-39

4胚胎染色体异常314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型130例，检出率41.4%29例RPL病史的夫妇共38次流产的绒毛标本，14例（36.8％）染色体异常北京协和医院IVF/ICSI后流产绒毛染色体检查共47例培养失败：8例正常：23例异常：16例，39%余世瑢，等.314例早期自然流产绒毛的染色体分析.中国优生与遗传杂志.2000，8:48-51唐振华,等.习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析,实用妇产科杂志198;5:265-6

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6内分泌及代谢异常黄体功能不全多囊卵巢综合征高浓度的LH导致卵母细胞过早成熟高催乳素血症直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能糖尿病及甲状腺功能异常?

7叶酸、B组维生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶叶酸是体内甲基的供体缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积

8APA升高的危害凝血作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与β2GP-1的结合抑制了β2GP-1的抗凝血活性直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCG合成和分泌减少抑制滋养细胞增殖减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸RPL中APA阳性率为14.29%，其中2次流产者为12.73%，而3次以上流产者为15.18%，而正常妇女ACA检出率为6.73％肖云山，林其德.自身免疫型习惯性流产的病因、病机、诊断和治疗.实用妇产科杂志，2005,21:72-74

9RPL的免疫学检查和干预的评价检测治疗被证实的狼疮抗凝对抗磷脂抗体综合症抗凝治疗抗心磷脂抗体水平（IgG或IgM）有潜在前景但研究不充分的抗磷脂酰丝氨酸水平补充孕酮NK细胞检测给少数病人静脉注射免疫球蛋白抗-β2-糖蛋白－1水平强的松误导的、无效的或潜在有害的使用过多的抗体组合抗父系细胞毒抗体白细胞注射治疗混合淋巴细胞培养活性实验白细胞抗体检测父系HLA配型外周Th1/Th2细胞因子谱抗核抗体检测

10RPL临床检测项目绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素遗传因素：双方染色体感染因素：TORCH、TB相关检查内分泌代谢因素月经2～4天：FSH、LH、PRL、E2、T黄体中期：（E2、P）×3次甲状腺功能空腹和餐后2小时血糖血叶酸、VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸解剖因素：子宫输卵管碘油造影免疫因素抗心磷脂抗体狼疮抗凝物血型、Rh因子

11原因不明的RPL严格排除已知病因50%以上原因不明目前认为与同种免疫有关胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表达蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等封闭抗体目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标

12胎盘的附着

13胎盘下出血出血使绒毛膜和子宫内膜分离TropIandLevineD.,AJR2001;176:607–615

14排斥的免疫途径Th1:T辅助细胞1型NK:自然杀伤细胞抗体介导Th1细胞介导NK细胞介导

15抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用封闭ABs(隐匿胚胎抗原)导致流产胚胎保护甘露糖

16Th1细胞介导的胚胎毁损“血管自主性截断”↑fgl2(凝血因子IIa)↑凝血血管炎↓胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞导致流产Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主Th1细胞因子触发

17Th1占主导，超过Th2血管炎凝血DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81血管内凝血蜕膜血管离断绒毛膜下出血流产

18NK细胞介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性+IL-2和TNFa使NK细胞转为LAK细胞

19胚胎保护性免疫调节Th1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节<流产妊娠IL-4IL-10TGF-ß2IL-2g-IFNTNF-a

20妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白质)滋养层

21达芙通®的PIBF诱导作用PIBF阳性细胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):43.地屈孕酮浓度µg/ml01020304050601.5361225501000

22地屈孕酮治疗孕早期习惯性流产妇女的双盲、随机、安慰剂对照研究PROMIS研究目的:评估Th-1(IFN,TNF)向Th-2(IL-4,IL-10)漂移目前状况：27例妊娠妇女，已出生13位宝宝，3例妇女继续妊娠，计划有40名妇女怀孕后进行中期分析(奥地利维也纳，Huber教授)

23达芙通®-胚胎存活的关键Th1Th2蜕膜NK细胞活性不对称ABs封闭无效应器功能无补体无细胞毒无吞噬作用Th2应答为主孕酮诱导封闭因子封闭性ABs胎-母界面P-受体充分激活

24达芙通®的PIBF诱导作用PIBF阳性细胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):43.地屈孕酮浓度µg/ml01020304050601.5361225501000

25达芙通®与应激诱导的流产模型评价达芙通®对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.妊娠13天出血点为被吸收的胚胎

26达芙通®与应激诱导的流产模型ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050对照组应激组应激组15mg/kg达芙通®应激组50mg/kg达芙通®应激组200mg/kg达芙通®**p<0,05*

27达芙通®与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究流产率(%)14.616.7200510152025达芙通®组(7/48)hCG组(6/36)对照组(6/30)**p<0.05El-ZibdehMY.FertilitySterility1998;70(1S):77-78.

28达芙通®与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究对照组(15/60)流产率(%)17.425051015202530达芙通®组(15/86)**p<0.05El-ZibdehMY,presentedinHongKong2001.

29胎盘机能不全血管阻力增加血流减缓：高度提示妊娠结局不良，如胎儿生长受限（IUGR）胎儿-胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险AmatoNAetal.MinervaGinecol.2007;59(4):357-67

30妊娠期的一氧化氮(NO)NO是一种“内皮来源的舒张因子”(EDRF)作用：内源性的平滑肌舒张因子，在妊娠的生理性适应中发挥重要作用MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)血管一氧化氮分子

31达芙通可增加血流量20α-二氢地屈孕酮是地屈孕酮的活性代谢产物DHD增强人内皮细胞中NO的合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42

32DHD:NO合成的增强剂DHD增加人脐静脉内皮细胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42浓度依赖时间依赖

33抗凝治疗针对APA（＋）方法阿司匹林肝素

34免疫抑制剂泼尼松国内常用剂量：2.5mg～10mg/日国外常用剂量：20mg～30mg/日疗程孕前3个月或确定妊娠开始过危险期或孕3个月停，亦有整个孕期连续使用疗效尚不能确定

353项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较特别针对IVF后流产的患者参加者共373名静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高Clark,DA.JAssistReprodGenet,2006免疫治疗的系统分析

36各研究间差异大免疫治疗制剂不同治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）剂量不同患者的免疫异常类型不同有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究研究组中多无绒毛染色体检查大多采用联合治疗免疫治疗相关研究的问题因此，免疫治疗的确切方法和效果尚不明确

37不明原因RPL的联合治疗阿司匹林75～100mg/日泼尼松2.5mg～10mg/日复合维生素微量元素（爱乐维）1＃/日，叶酸低者服叶酸5mg/日暂避孕，治疗3个月

38试妊娠三个月后复查异常项目叶酸正常后停用叶酸阿司匹林75～100mg/日泼尼松2.5mg～10mg/日复合维生素微量元素（爱乐维）1＃/日试妊娠BBT升高5日后地屈孕酮10mg每日2次上述药物应用至孕3个月

393636.136.236.336.436.536.636.736.836.9371357911131517192123252729313335克罗米酚补佳乐达芙通妊娠试验不明原因反复流产的预防治疗

40SummaryRPL需要全面检查原因，绒毛染色体十分重要治疗需针对病因个体化进行孕激素为免疫耐受的基础多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有效，但目前缺乏必要的准确检查手段在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，联合治疗可能是一种选择

41谢谢！