万苏平培训幻灯课件

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1口服降糖药概述

2血糖的来源和去路胰岛素分泌肌、

3磺脲类药物的作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素可与β细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗格列奇特：达美康格列吡嗪：瑞易宁格列喹酮：糖适平

4非磺脲类促泌剂：格列奈类的作用机制作用特点：促进胰岛素分泌，作用快而短暂（2-4小时内）快速降低餐后血糖作用机制：作用于胰岛细胞膜上的钾离子通道，刺激胰岛素分泌苯甲酸衍生物（瑞格列奈）：诺和龙氨基酸衍生物（那格列奈）：唐力

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6胰岛素增敏剂的作用机制刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR-),增加胰岛素利用，降血脂，改善胰岛素抵抗促进外周组织胰岛素引起GLUT-1和GLUT-4介导的葡萄糖摄取罗格列酮：文迪雅，太罗吡格列酮：艾可拓，艾汀

7糖苷酶抑制剂的作用机制抑制小肠上皮细胞α-葡糖酐酶，抑制或减少饮食中碳水化合物的吸收α-糖苷酶包括：α-蔗糖酶、α-糊精酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等α-糖苷酶的作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖小肠刷状缘的α-糖苷酶被抑制后，造成肠道葡萄糖吸收减慢，降低餐后高血糖阿卡波糖：拜唐苹伏格列波糖：倍欣

8血糖的来源和去路胰岛素分泌磺脲类、格列奈类药物：促泌糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂二甲双胍肌、

9CurrentMedicalResOpin200319(7):635-641主要口服降糖药降糖效果比较(3.5~5.2mmol/L)(2.4~4.1mmol/L)

10药品规格及包装平均剂量零售价每日治疗金额万苏平2mg×12片一天一次，2mg26.32.2亚莫利2mg×15片一天一次，2mg89.25.9瑞易宁5mg×14片一天一次，5mg41.93.0糖适平30mg×60片一天三次，每次30mg834.2达美康缓释片30mg×30片一天一次，60mg644.3诺和龙1mg×30片一天三次，每次1mg797.9文迪雅4mg×7片一天一次，4mg85.612.2主要口服降糖药价格比较（元）

11万苏平简介

12万苏平的药代动力学特点万苏平的药效动力学特点及优势万苏平的其它优势万苏平的联合用药

13吸收100%Tmax2.5小时半衰期5-8小时(长期服用后半衰期更长)蛋白结合99%(白蛋白)代谢和排泄肝脏代谢M1和M2，均无降糖活性肝肾双通道排泄：尿液：58%胆汁：35%格列美脲的药代动力学特点

14万苏平的药效动力学特点及优势

15万苏平与磺脲类受体结合的特点

16格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍3H磺脲类与β-细胞(RINm5F-细胞)的解离动力学格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列本脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β-细胞(RINm5F-细胞)的结合动力学格列美脲与磺脲类受体结合的特点BiochimicaetBiophysicaActa(1994):1191:267-277

17生理性刺激胰岛素的分泌改善一相分泌随血糖升高刺激胰岛素分泌作用增强胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节改善胰岛素抵抗万苏平独特的双重作用机制

18格列美脲对胰岛素分泌第一和第二相的影响70M格列美脲输注0100200300400500血糖从5到8.33mM(90到150mg/dL)中度上升·稳定的5mM(90mg/dL)葡萄糖免疫反应胰岛素(U/mL)–2002040AdaptedwithpermissionfromGregorioFetal.ActaDiabetol.1996;33:25

19均值±标准差4个月格列美脲治疗对2型糖尿病患者胰岛素分泌第一和第二时相的影响KorytkowskiMetal.DiabetesCare.2002;25:1607基线治疗后空腹血浆胰岛素(pmol/L)0.0366±1884±48P0.0410.4±2.28.0±1.7空腹血糖(mmol/L)第1相胰岛素分泌19±832±110.04第2相胰岛素分泌48±2372±320.02

20µU/格列美脲依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌DelGuerraetal.,ActaDiabetol2000;37:139胰岛素分泌量*(islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血药浓度（µmol/L）*分离的人胰岛素生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平血糖浓度（mmol/L）

21格列美脲持续控制24小时血糖服用每天一次格列美脲的24小时葡萄糖及胰岛素血浆浓度50150250血糖(mg/dL)安慰剂6mg格列美脲一天一次格列美脲02040胰岛素(mcU/mL)8am12noon6pm10pm2am24Hrs2型糖尿病患者Sonnenbergetal.AnnPharmacother.1997;31:671.

22改善胰岛素抵抗，独具胰外胰岛素增敏作用格列美脲增加GLUT4转运子数目并增强其活性增加外周组织对葡萄糖的摄取，具有胰岛素增敏作用NguyenC,etal.DrugsToday(Barc).1998May;34(5):391-400

23概念解释胰岛素抵抗（IR）是指机体对一定量胰岛素的生物学利用低于预计正常水平的一种现象。IR和胰岛素分泌缺陷（包括两者的相互作用）是普通2型糖尿病（T2DM）发病机制的两个要素，在不同患者的不同时候两者的程度也有波动，两者在T2DM发生前多年即已存在。

24格列美脲有效改善患者胰岛素抵抗HamaguchiT,etal.DiabetesResClinPract.2004Dec;66Suppl1:S129-32

25达到降糖效果的同时，减少了分泌的胰岛素量HamaguchiT,etal.DiabetesResClinPract.2004Dec;66Suppl1:S129-32

26磺脲类药物中格列美脲的胰外作用最强各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较MullerG,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S115-37.

27同样降糖作用，更低胰岛素分泌DraegerKEetal.HormMetabRes1996;28:419-2512个月后胰岛素水平的变化随机双盲的对照研究14.2%格列美脲(n=455）格列本脲(n=451）3691215所节约的胰岛素储备8.3%达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平41%格列美脲双重作用，节省胰岛素，保护β细胞

28DillsDGetal.ClinicalevaluationofglimepirideversusglyburideinNIDDMinadoubleblindcomparativestudyHormMetabRes1996;28:426-9格列本脲2.5－20mg/天(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83格列美脲1-6mg/天(n=289)HbA1c的下降(%)空腹血糖的下降(mg/dl)ü时间：1年多中心、随机双盲、平行、单药治疗：与格列本脲相比较

29全面降低HbA1C，空腹及餐后血糖

30万苏平的其它优势一天一次,依从性良好低血糖反应少不增加体重不影响心脏缺血预适应改善心血管危险因素

31一个超过万人的日常治疗现状调查显示一天一次有最好的依从性，从而具有最好的血糖控制GuillausseauPJ.DiabetesMetab.2003;29:79-81.4.0%5.0%6.0%7.0%8.0%9.0%7=0.62次/日1次/日*P<0.05**P<0.01***HbA1c7.27.63次/日n=11,896Alongitudinalstudy

32万苏平的其它优势一天一次,依从性良好低血糖反应少不增加体重不影响心脏缺血预适应改善心血管危险因素

33评价格列美脲与格列本脲治疗发生严重低血糖的情况*定义为需要静脉注射葡萄糖或胰高糖素Holsteinetal.Diabetologia2000;43:A40.目的:评价以格列美脲或格列本脲治疗的2型糖尿病患者发生严重低血糖反应*的频率方法:前瞻性，以人群为基础的研究在3年（1997－99）期间，对急诊室/急诊医疗服务的21,607名患者进行了血糖监测对资料收集地区（德国地区）的格列美脲和格列本脲处方频率进行了评价

340.43低血糖事件/1000病人-年vs5.8低血糖事件/1000病人-年在日常的临床实践中,与格列本脲相比，格列美脲所导致的严重低血糖事件非常低。N=21,607格列美脲：较少的低血糖反应Holsteinetal.Diabetologia2000;43:A40.0.435.80246#低血糖事件/1000病人-年格列美脲格列本脲*定义为需要接受葡萄糖或胰高血糖素静脉注射的病例。

35万苏平的其它优势一天一次,依从性良好低血糖反应少不增加体重不影响心脏缺血预适应改善心血管危险因素

36格列美脲对HbA1c和体重影响的1.5年随访研究开放、非对照性监测试验研究了格列美脲每日一次的长期疗效和安全性284例2型糖尿病患者随访1.5年显示，格列美脲治疗患者的HbA1c明显降低，并且患者体重也较基线明显下降格列美脲有效控制血糖，并且能够改善患者体重，是2型糖尿病患者单药或联合治疗的一线降糖药物WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClincialPractice,2003;61:13-9

37格列美脲治疗有效降低患者体重与基线相比，格列美脲治疗使患者在各个时间点的体重均获得显著降低体重变化均值(kg)***与基线相比*P<0.0001，**P<0.05,#P<0.005WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2003;61:13-9#

38格列美脲稳定有效降低BMI>25患者的体重WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2003;61:13-9<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2格列美脲虽然提高了BMI<25的患者体重，但同时却明显降低BMI>25的患者的体重

398周非干预的队列研究发现，所有以格列美脲治疗的病人体重有所下降，尤其是那些入组时BMI较高的病人*与基线BMI的关系AdaptedwithpermissionfromScholzGHetal.ClinDrugInvest.2001;21:597格列美脲治疗的2型糖尿病患者的体重变化-3-2-101<1919to<2525to<3030BMI分类(kg/m2)–2.2–1.4–0.40.2体重下降(kg)

40万苏平的其它优势一天一次,依从性良好低血糖反应少不增加体重不影响心脏缺血预适应改善心血管危险因素

41目的:比较格列美脲和格列本脲对缺血适应现象的影响研究设计:N=45名病人，有稳定性冠状动脉疾病格列美脲(n=15)格列本脲(n=15)安慰剂(n=15)双盲随机安慰剂对照研究PTCA中球囊扩张，以冠状动脉内ECG记录心肌缺血的进展病人接受3次冠状动脉内球囊扩张术:－扩张1:决定病人是否适合研究－扩张2:基线(服药前)－扩张3:决定格列美脲，格列本脲，安慰剂对适应现象的影响药物剂量:格列美脲:1mgIV，再给予18g/min共9min(4mg口服)Glibenclamide:2mgIV，再给予60g/min共9minutes(10mg口服)安慰剂(盐水):9分钟滴注后，3分钟推注Klepzigetal.EurHeartJ1999;20:439.不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP)

42平均ST段压低的改变平均ST段变化%50100150安慰剂格列美脲格列本脲p=0.01p=NSp=0.049KlepzigHetal.Sulphonylureasandischaemicpreconditioning.EurHeartJ1999;20:439-46不阻断有利于心脏保护的缺血预适应在球囊阻塞过程中，格列美脲减少平均ST段压低达34％(安慰剂35%)，对于缺血预适应现象没有不利的影响，但格列本脲的作用却是负面的。基线治疗后

43万苏平的其它优势一天一次,依从性良好低血糖反应少不增加体重不影响心脏缺血预适应改善心血管危险因素

44格列美脲对2型糖尿病患者各种代谢指标的影响一项多中心、随机、开放、平行组对照研究比较了格列美脲和二甲双胍对2型糖尿病患者各种代谢指标的影响研究显示，格列美脲能够有效降低多项动脉粥样硬化危险因子同型半胱氨酸（HCT）、脂蛋白（a）（Lp（a））、纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)等的水平DerosG,etal.Diab.Nutr.lMetab.2004;17:143-50.

45格列美脲治疗显著降低患者的Lp(a)水平血浆Lp(a)水平（mg/dl）****与基线相比,*P<0.05,**P<0.01DerosG,etal.Diab.Nutr.lMetab.2004;17:143-50.

46格列美脲治疗显著降低患者的HCT水平DerosG,etal.Diab.Nutr.lMetab.2004;17:143-50.*P<0.05,**P<0.01，与基线相比†P<0.05，与二甲双胍相比血浆HCT水平（umol/l）***,†*格列美脲显著降低血HCT水平，并且明显优于二甲双胍治疗(P<0.05)

47格列美脲治疗有效降低患者的PAI-1水平38413436303125303540格列美脲二甲双胍基线6个月12个月血浆PAI-1水平（ng/ml）***P<0.05,与基线相比DerosG,etal.Diab.Nutr.lMetab.2004;17:143-50.

48万苏平与其它降糖药联合应用，疗效显著

49G.Charpentier1998;47S1:A351格列美脲1-6mgqd+二甲双胍850mgtid1.00.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0N=3690-10-20-30二甲双胍850mgtidHbA1c(%)自基线变化百分比(%)血糖(mmol/L)自基线变化百分比(%)剂量调整：12周随访：8周-0.750.0740302010-3215联合治疗：格列美脲与二甲双胍的联合

50*P<.001;†P<.05，二组间有显著差异空腹血糖10015020025030004812162024周平均空腹血糖值(mg/dL)胰岛素剂量025507510004812162024周单位/天安慰剂+胰岛素(n=62)格列美脲+胰岛素(n=70)*†*******Riddleetal.DiabetesCare1998;21:1052联合治疗：格列美脲与胰岛素联合

51KabadiUM,etal.Ann.Pharmacother2003,37:1572-1576安慰剂+胰岛素0.850.800.750.700.650.600.550.500.450.40格列本脲20mg/天＋胰岛素胰岛素用量（U/Kg/天）格列美脲与胰岛素联用，更节省胰岛素，更少副反应*vs.安慰剂p<0.01#vs.其它磺脲类p<0.05格列美脲8mg/天+胰岛素*#40例病人使用不同的药物联合胰岛素，达到相似的血糖控制，需要的胰岛素量格列吡嗪控释剂20mg/天+胰岛素安慰剂格列本脲格列吡嗪控释片格列美脲

52MccluskeyD,etal.ClinTher.2004,:1783-1790格列美脲1-8mg/天+罗格列酮4或8mg/天（n=25）1.00.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1.00-10-20-30罗格列酮4或8mg/天＋安慰剂（n=15）HbA1c(%)自基线变化百分比(%)空腹血糖(mgl/dL)自基线变化-1.2*-0.340302010-24.4#5.9格列美脲与TZD联用，效果均为满意*p<0.001#p<0.006HbA1cFPG

53GiuseppeD,etal.ClinTher.2004,26:744-754格列美脲与TZD联用，效果均为满意血糖(mg/dL)100125150175200036月PPG5%6%7%8%9%912HbA1cFPG45例病人联用格列美脲＋吡格列酮的疗效（开始观察前为服用单药或未用药，血糖控制不佳）

54IDF口服降糖药图解OA4加用格列酮类：二甲双胍或磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌)OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂有助进一步降糖OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标OA1首先开始二甲双胍治疗递增剂量需要时加磺脲开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗OA3OA2开始或调整OAD时每2-6月监测反应正常体重的2型糖尿病患者HbA1c>6.5%肥胖的2型糖尿病患者无肾功能损伤一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性当饮食运动等方式干预失败有肾损害eGFR<60ml/min/1.73m2或二甲双胍不能耐受时加用磺脲类药物治疗仍控制不佳HbA1c>6.5%

55UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.†P<0.0001,significantdecreasein-cellfunction.磺脲类饮食控制双胍类肥胖病人Years0123456††n=110Yearsn=511非肥胖病人-CellFunction(%)02550751000123456††n=159n=376UKPDS6年随访磺脲类不加速β细胞衰竭

56格列吡嗪格列喹酮格列奇特双重作用，改善胰岛素抵抗万苏平胰外作用最强，明显改善胰岛素抵抗；节省胰岛素，保护β细胞全面降低HbA1C，餐后及空腹血糖能够全面、有效降低这三项指标对肾功能的要求肾功能损害禁用轻中度可用肾功能损害禁用万苏平轻中度肾功能损害可用二甲双胍肾功能状况轻、中度肾功能不全，万苏平仍可用，二甲双胍不可用全面降低HbA1C，餐后及空腹血糖能够全面、有效降低这三项指标，二甲双胍对空腹血糖控制一般瑞格列奈双重作用，改善胰岛素抵抗万苏平胰外作用最强，明显改善胰岛素抵抗；节省胰岛素，保护β细胞病人依从性万苏平一天一次，依从性更好全面降低HbA1C，餐后及空腹血糖能够全面、有效降低这三项指标对肾功能的要求血肌酐>140umol／L，禁用万苏平轻中度肾功能损害可用

57是2型糖尿病患者一线用药和联合用药的理想选择。万苏平可作为非超重/非肥胖2型糖尿病患者的一线用药；所有2型糖尿病如果单药治疗未能达标或失效，可用万苏平与双胍/TZD/糖苷酶抑制剂/胰岛素联用目标医院：二级、三级医院开展工作的同时，加强三级医院的潜力开发工作；目标科室：内分泌科目标人群：新确诊的糖尿病病人；其它降糖药控制不理想的病人，需要换药或联合；使用其它磺脲类药物的病人;需要更方便的用药方式的人群－一天一次