深部真菌感染-ppt课件

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深部真菌感染持久性的困惑王庄英

1现状困惑对策内容提要

2现状

3据WHO統计，能引起人类疾病的真菌约有270余种，尤其是深部真菌，可侵袭心、肺、血液、胃肠等人体各个器官和系统。真菌感染已成为临床感染学中不可忽略的一部分。

4念珠菌属已成为重症监护病房(ICU)病人中最常见的致病菌中的第四位。１９９５年，欧洲重症监护感染流行学会调查报告分析了１９９２年在14个欧洲国家1417个ICU病房在一天内44.8%接受抗感染治疗的病人中有17.1%的患者感染与真菌有关。

5真菌感染发生急剧上升原因低免疫人群上升检测技术的提高

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8美国1997年真菌感染有1980年的第10位上升到第7位,死亡率上升3.9倍侵袭性真菌感染死亡率达76%

9深部真菌感染的死亡率隐球菌病:不能及时诊断和治疗86%一年内死亡,92%在二年内死亡器官移植死亡原因:90%由于曲霉菌感染不能及时确诊,侵袭性曲霉菌病病死率可高达50-100%念珠菌病死率达40%.

10301医院尸检报告1977-1997年肺真菌感染3.7%(38/1027),局限性感染7.8%,播散性92.2%,曲菌34.2%,白念26.3%,新型隐球菌13.2%,孢子丝菌和毛霉菌各3.8%,复合真菌感染21%

11念珠菌仍是深部真菌感染最主要的病原菌2004年6月-2006年3月,首都医科大学附属北京朝阳医院对360珠深部真菌感染标本分真菌鉴定结果:白色念珠菌热带念珠菌其它念珠菌曲霉菌26.0%10.6%6.0%57.4%

12当前真菌感染的特点曲霉菌感染上升白色念珠菌感染为主(50%-60%)非白念感染上升某些真菌感染生前不易出现阳性

13曲霉菌种类据统计1995年-18个群;132个种及18个变种新的变种在不断发现至少有20个能感染人和动物.常见约7个种类

14常见的致病曲霉菌烟曲霉黄曲霉构巢曲霉黑曲霉土曲霉棒曲霉杂色曲霉

15协和医院最近做了3千多尸检发现80多例有曲霉菌感染已确定诊断的38例真菌感染最多的也是曲霉菌

1625例粒缺患者肺部球行病灶手术切除24例为曲霉菌感染侵袭行肺曲菌病表现急性起病生命危险按小时计算可讯速死亡亚急性定植菌沿着气管侵袭性播散很少血行播散

17真菌感染的临床特点两高两低一快一毒

18困惑

19深部真菌病临床诊断困难临床表现缺乏特征性原发病重，感染易被掩盖大多数深部真菌是人体正常寄殖菌菌群交替：广谱抗菌药应用后寄殖菌群改变，念珠菌增多与细菌性感染同时存在医生忽视早期和反复做真菌学调查实验室环境和方法学限制

20实验室报告的局限性尸体解剖发现50%播散性真菌感染血培养阴性缺乏敏感的检测指标真菌报告太慢患者由此失去最佳的治疗时间

21不易找到真正的致病真菌正常人呼吸道和肠道均可存在少量的真菌标本中培养阳性不能提示感染目前无敏感指示系统感染

22如何分析真菌实验报告?念珠菌是正常人体胃肠道和咽部正常菌群,所以不能以这些部位涂片见到孢子或培养出念珠菌即作为真菌感染依据,必须于临床表现相结合来确定诊断

23药物因素抗真菌药物少选择范围小抗真菌药物毒副作用大新的抗真菌药物价格昂贵

24真菌体外药敏实验判断标准存在差异药敏判断标准是以不同药物进入体内后血液中最高浓度与该药物体外最低抑菌浓度间的关系所制定,如(一般情况)MIC<最高血液浓度４－８倍为SMIC<最高血液浓度１－２倍为IMIC>最高血浓度为R

25存在的问题抗真菌药物在各个局部组织分布浓度与血液不同,甚至高几倍或几十倍,局部用抗生素试验标准什么?局部用抗生素是否不必试验而凭经验用药?局部用药依据体外抗生素试验结果与临床疗效的相关性?

26困扰我们的问题何时干预真菌才叫做“早”？！如何解读标本培养和药敏结果？倏忽间分不清预防与治疗？！预防的利与弊，获益或代价？何种药物干预？如何定位分层？

27对策

28实验室可利用对策耐药监测提供经验用药依据传统检测非培养方法快速报告,抓住最佳的治疗时机尽最大努力鉴定到种正确评价真菌药敏试验的价值正确解读实验室报告

29深部标本(痰.粪.尿.脓.体液.咽拭.尿道及阴道分泌物)标本接种于含氯霉素的沙氏葡萄糖琼脂及显色培养基,分别置25℃及37℃培养48小时常见的酵母在显色培养基即可报告,鉴定的复合率在95%左右

30念珠菌显色培养基原理;几种常见念珠菌独特的酶底物与显色基团化学结合既可用于检测,又可根据菌落颜色用于鉴定95%以上的白色念珠菌(绿.翠绿或兰色),热带念珠菌(兰或粉红色).克柔念珠菌(粉红或模糊有微毛或白色),85%的光滑念珠菌(紫或白),其它念珠菌呈白色.30-37℃培养48小时后看结果.

31念珠菌血症是造成高死亡率的重要因素,但某些病人血培养真菌阴性时也能发生系统性念珠菌感染,这一现象提示如发生念珠菌血症不仅应作为需开始系统抗真菌治疗的指症,同时应注意是否有胃肠道念珠菌扩散,有无其他系统的真菌感染

32其他无菌体液,如腹水.胸水.胆液.脑脊液.新鲜尿液中检出念珠菌.其临床价值远高于胃肠道咽部标本.阳性结果也应示为临床开始抗真菌治疗的充分根据

33曲霉的真菌学检查鉴定依赖于形态学特征直接镜检:痰.脓.痂皮.盯聹甲屑.粪.尿方法:取标本少量于仔玻片上.加一滴10%KOH.覆上盖玻片结果:可见分隔菌丝,分生孢子.有时可见分生孢子头.顶囊.小梗.闭囊壳及子囊孢子(有性期)

34由于曲霉菌感染机体至机体应答产生抗体两周后才能有显著升高,抗体检测对侵袭性曲霉菌感染的早期诊断帮助不大抗原检测在曲霉菌感染的免疫学诊断中倍受青睐.抗原检测的标本可取血清.尿液.脑脊液及BAL液等被检测的抗原成分主要是半乳甘露聚糖抗原检测的敏感性和特异性因方法而已

35曲霉菌半乳甘露聚糖抗原测定曲霉抗原乳胶凝集试验：特异性９０-１００％；敏感性：２６-７６％曲霉抗原ELA试验：特异性：＞９０％；敏感性：８０-１００％动态检测：每周二次

36曲霉菌感染抗原检测的优点结果稳定：检测不受患者免疫功能状况的影响敏感性强：在临床症状出现同时或之前，便可在体液中检测出特异性抗原，故适宜于早期诊断可判断预后及疗效：抗原浓度可随病情活动而变化，故有助于疗效的判定

37确诊活检或尸检的组织学证据；两个分离的正常无菌的密闭体腔或器官，不包括膀胱和痰，侵入性感染的微生物学证据诊断

38可能（推断）穿刺血培养阳性；或任何单独密闭正常无菌体腔或器官的阳性培养结果；或深部尖端培养超过１５菌落；或深部外科部位有阳性培养结果感染符合疾控中心定义；或更换尿管前后两次获得的两份尿样或直接导尿术获得的阳性培养结果

39可能疑及念珠菌感染的临床迹象对可疑细菌感染抗菌治疗无效的发热病原菌未能证实的长期发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮不典型的肺部浸润持续严重腹胀伴难以控制发热原因不明的肝功能衰竭脓毒血症或菌血症不典型的症状干咳或哮喘发热皮疹肌肉酸痛不能解释的长时间低血压（收缩压<80mmHg且２>h）并且对扩容复苏无反应

40发生败血症与危险因素的关系危险因素发生念珠菌败血症%广谱抗生素使用＞４4０％气管切开５２％留置导尿管５２％禁食＞５５２％激素化疗４２%机械通气＞３４３％胸腹腔植管引流２１％中心Ｖ植管６９％肠道营养５２％

41曲霉菌感染的临床特点侵袭性肺曲霉菌病临床无特异性症状体症,多表现病情发展快,进行性器官功能衰竭,定植性肺曲霉菌病胸片及胸部ＣＴ病灶周围有光影，最后形成新月征

42有意义的涂片结果机体内部标本如血液.腹水.脑脊液.脓肿穿刺液等新鲜尿液见到大量菌丝及孢子口腔.阴道.支气管灌洗见到酵母样菌应作培养确定组织真菌涂片

43真菌定殖与感染的关系对于有高度真菌感染危险的患者，真菌寄殖常常预示其即将发生深部真菌感染在没有真菌寄殖的病人中，则很少发生真菌感染多处同时／多次同一种定殖意义大

44对血液培养真菌阴性.如何来判定其有否扩散性真菌感染?扩散性真菌感染中.内眼炎是仅次于真菌培养阳性的指标.对高危病区和人群作眼科检查并采集相应标本作念珠菌涂片和培养(采二根试子)是有重要意义.

45血清学检测抗原1-3-β-D-葡聚糖测定原理1-3-β-D-葡聚糖是真菌细胞壁的共有成分,通过检测1-3-β-D-葡聚糖的含量可用于评估患者是否真菌感染或感染的程度如果阳性就可确诊为真菌感染

461-3-β-D-葡聚糖测定的临床价值提示有无真菌感染不能提示哪一种真菌感染含量与疗效有相关性特异性和敏感性不受抗生素影响

471-3-β-D-葡聚糖测定的正常值10pg/ml以下无真菌感染10-20pg/ml病情观察期大于20pg/ml真菌感染

48完成全基因序列测定的病原真菌白色念珠菌等致病性念珠菌新生隐球菌粗球孢子菌烟曲霉．构巢曲霉组织孢浆菌卡氏肺孢子虫

49实验室一级危象血液中培养检出白色念珠菌,提示有播散系统性感染脑脊液及其他无菌体液培养检出白色念珠菌或其他念珠菌属无插管或新换尿管尿培养真菌计数>5万cfu/ml

50实验室二级危象粪便涂片念珠菌２０-３０／油镜或占５０％以上痰标本涂片或培养未见细菌，有大量菌丝及孢子．真菌数２０-３０／视野，有菌丝．培养：纯培养真菌阴道：培养出白色念珠菌．涂片见到菌丝和孢子

51实验室三级危象其他念珠菌．隐球菌．双相型真菌．曲霉菌．接合菌及新月孢子菌不属正常菌群，一旦阳性并排除污染后有意义痰涂片细菌占１／３，真菌小分生孢子占２／３，未见菌丝粪便涂片G-菌占１／４，G+菌占１／４真菌占２／４少量真菌菌丝口腔念珠菌培养阳性，涂片见到菌丝和孢子

52MIC真菌药敏更有参考价值局部真菌感染在参考真菌药敏结果的同时还应根据不同药物在不同组织中的药代特征．蓄积浓度．MIC与蓄积浓度的关系．抗真菌谱等考虑其有效性和病人对抵抗不良反应的能力来选择抗真菌药物在药物浓缩部位感染时．既是I或SDD的药物也有应用价值或在加大剂量后有应用价值真菌药敏报告应同时参考S.I.R和MICMIC结果可结合组织浓度判断药物的有效性在局部真菌感染时更应依据MIC和组织药物浓度判断敏感性

53有关预防和治疗的概念预防：有定殖或疾病（真菌感染）证据前普遍应用的保护性治疗目标预防：有定殖或疾病（真菌感染）证据前的针对高危人群的保护性用药前经验治疗：有危险因素和定殖证据或实验室感染依据（如半乳甘露聚糖滴度）但在确认疾病前（无相应临床表现）的治疗。“先发制人式………”

54有关预防和治疗的概念经验性治疗：有危险因素和定殖证据或实验室感染依据，同时有临床表现（如抗生素治疗无效的粒缺患者发热）针对性治疗：具有病原学依据后选用敏感药物

55人为因素的处理广谱抗生素的应用:严格把握适应症,重锤猛击=准确不等于广谱体腔植管必然发生真菌定植,是否要抗真菌治疗呢?大多数专家认为不需要,应该积极拔管对不能拔管的高危患者,可以进行目标性预防.

56主要药物与早期足量足疗程治疗

57抗真菌药物的化学分类分类　　　　　　　　　　　代表药物多烯类　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　两性霉素B咪唑　　第一代　　　　　　　　　　　咪康唑类　　　第二代　　　　　　　　　　　酮康唑唑类　　　　　　　　　第一代　　　　　　　　　　　伊曲康唑（吡咯类）　　　三唑　　　　　　　　　　　　　　　　氟康唑类第二代　　　　　　　　　　　伏立康唑普沙康唑拉夫康唑嘧啶类　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　氟胞嘧啶丙烯胺类　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　特比萘芬卡泊芬净棘白菌素类　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＦＫ４３６

58各大权威指南均已明确规定大扶康治疗念珠菌感染的疗程用药方案　　　　　疗程念珠菌病念珠菌血症氟康唑400-800mg/日静脉滴注，血培养转阴后继续治疗口服序惯2W口咽/食道念珠菌病氟康唑首次200mg静滴或口服，1-3W继而100mg/日脑隐球菌病氟康唑400-800mg/日口服大于1Y

59抗真菌药的药敏试验和临床意义氟康唑与念珠菌之间的研究最多折点：MIC≤8mg/L敏感MIC16—32mg/L剂量依赖敏感；MIC≥64mg/L耐药

60抗真菌药的药敏试验和临床意义举例：白念珠菌菌血症1例日剂量（mg）/MIC≥50MIC4，4×50=200mg/dMIC16，16×50=800mg/d保证治疗成功的最小剂量

61国内：抗菌药物使用指导原则我国卫生部深部真菌感染治疗原则：抗真菌感染的疗程一般为6—12周或更长

62氟康唑对白念、热带、近平滑敏感；对光滑敏感性低（部分为ＳＤＤ）；对克柔无作用；曲霉菌多耐药念珠菌、新型隐球菌病，球孢子菌病首选；芽生菌病和组织胞浆菌病推荐使用口服生物利用度高，方便序贯临床使用经验丰富，疗效和安全性好，相对价廉

63氟康唑无中性粒细胞减少或缺乏，非过多唑类暴露区域，保持对最常见真菌感染的首选干预地位权威机构推荐治疗剂量≥４００mg对于处于ＳＤＤ的光滑或近平滑，应根据ＭＩＣ值调整用量或重新选择用药

64伊曲康唑对常见曲霉、新型隐球菌、敏感念珠菌具有抗菌活性对耐氟康唑的念珠菌抗菌效果差异较大，作用不能肯定组织结合率高99.8%，甲癣：真菌血症脑脊液、尿路浓度低胶囊口服吸收差，口服液生物利用度55%；口服制剂不推荐用于深部感染充血性心力衰竭，肝毒性，神经病变

65伏立康唑广谱，全面覆盖，包括足放线病菌和镰孢菌口服吸收迅速而完全，绝对生物利用度96%，方便序贯分布容积4.6L/kg，在组织中广泛分布，浓度很高，CSF浓度高视力障碍、肝功能异常和皮疹，多为轻、中度，罕见中途停药免疫功能减退的进行性的，可能危及生命的深部真菌感染

66卡泊芬净作用于真菌细胞壁，安全性好广普，侵袭性曲霉病和念珠菌感染对隐球菌无效，无口服生物活性尿和CSF中活性很低在中国无针对念珠菌治疗适应症肾功能中重度受损患者群

67两性霉素B脂质复合体抗菌谱基本等同不良反应较前减轻，尤其肾毒性价格差异

68两性霉素B金标准，广谱，高度敏感，价廉不良反应：寒战、高热、全身不适、严重头痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困难、室颤……肾脏，常见而严重，累计量>4g，不可逆损害

69两性霉素定植性感染0.3-0.5mg/kg/d.ivgtt侵袭性感染1mg/kg/d.ivgtt水化500ml输液前后

70常用抗真菌药的给药方案药物日给药剂量给药间隔给药途径2-Amb0.6-0.7mg/kgq24hIV2-Amb脂质体3-5mg/kgq24hIV2-Amb脂质复合体5mg/kgq24hIV2-Amb胆固醇复合体3-4mg/kgq24hIV氟康唑200-400mgq24h,orq12hPO,IV伊曲康唑200-400mgq24h,orq12hPO,IV伏立康唑1d6mg/kg,4mg/kgq12hPO,IV氟胞嘧啶100-150mg/kgq6hP.O,q8-12IVPO,IV卡泊芬净1d70mg,50mgq24hIV

71指南推荐方案

72念珠菌血症治疗指南感染相伴情况首选替代选用疗程及备注非粒缺成人两性B每日0.6-1.0mg/kg静两性B每日0.7mg/kg联合氟康末次血培养阳性和临床滴；或氟康唑400-800mg/d唑800mg/d×4-7日，继以氟症状及体征消失后14日IV或po；或卡波芬净康唑800mg/日，拔除静脉导管儿童两性B每日0.6-1.0mg/kg静卡波芬净临床症状和体征消失滴；或氟康唑6mg/kgq12h14-21日IV或po反复血培养阳性新生儿两性B每日0.6-1.0mg/kg静滴；卡波芬净同上或氟康唑5-12mg/kgq12h静滴粒缺两性B每日0.7-1.0mg/kg静滴氟康唑每日6-12mg/kg末次血培养阳性和临床或两性B含脂质剂每日3-6IV或po症状、体征消失后14日mg/kg了；或卡波芬净，粒细胞恢复正常

73念珠菌血症和急性血源性念珠菌病的足治疗在可能的情况下去除留置中心静脉导管（B-II），这一措施在非粒缺患者中更为重要。由近平滑念珠菌引起的念珠菌血症多与导管相关（A-II）。对于未接受过唑类药物治疗的患者，氟康唑是一个较好的选择（6mg/kg/d）（A-I）。由于卡波芬净对念珠菌的作用普广、治疗相关不良反应少，因而是成人患者的理想选择之一（A-I）。念珠菌血症的治疗应持续至血培养正常、症状和体征消失后2周（A-III）。

74念珠菌病治疗指南感染首选替代选用疗程及备注肺部感染两性B0.7-1mg/kg喉部感染氟康唑（轻症患者）骨髓炎两性B2-3周，继以6-12月氟康唑关节炎两性B或氟康唑6-12月泌尿系感染氟康唑或两性B腹透相关腹膜炎两性B或氟康唑IV2-3周心内膜炎两性B±氟胞嘧啶两性B含脂复合物PVE者术后氟康唑后续长程治疗至少6周

75念珠菌病治疗指南感染首选替代选用疗程及备注脑膜炎两性B+氟胞嘧啶氟康唑后续长程治疗口咽念珠菌病克霉素或制霉菌素局伊曲康唑口服液临床改善后7-14部用或氟康唑100-200mg/d或两性B悬液日200mg/d口服或卡波芬净50mg/d氟康唑长程抑制口服IV治疗用于AIDS患者食道念珠菌病氟康唑100-200mg/d伏立康唑4mg/kgbidiv临床改善后14-PO或IV；或伊曲康或po；或两性B每日21日唑每日200mg0.3-0.7mg/kg；或卡波芬净

76治疗念珠菌感染的指南推荐用药《热病》-桑福德2006抗微生物治疗指南推荐念珠菌病首选备选血流感染：临床稳定，有或无静脉导管氟康唑、卡波芬净、两性霉素B伏立康唑血流感染：临床不稳定，恶化±，或有趋于稳定的播散性病变（肺、眼、肝脾）氟康唑、两性霉素B标准制剂或脂质制剂联合用药：初始氟康唑+两性霉素B，随后单用氟康唑伏立康唑、卡波芬净鹅口疮/食道炎（非艾滋病患者）氟康唑、伊曲康唑制霉菌素锭剂、克霉唑

77治疗无效的原因１剂量不足２已经耐药３天然耐药４局部感染需外科局部处理５不是真菌感染

78谢谢大家