资源描述：
《三、雄性激素和蛋白同化激素》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
三、雄性激素和蛋白同化激素MaleHormonesAndanabolichormones
1简介雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素–化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物
2蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用–雄性活性的结构专一性很强–对Testosterone的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加?●如19去甲基?●A环取代?●A环骈环等修饰–未能得到无雄性活性的药物
3常见的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*为蛋白同化激素。
4
5
6结构和化学名17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯（17β-Hydroxyandrost-4-en-3-onpropionate）
7结构特点天然雄性激素–1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品母核上取代有△4-3-酮及17β-羟基丙酸酯化合物具紫外吸收–△4-3-酮的不饱和酮的结构部分存在
8合成
9理化性质分子中不存在易变基团性质相对较稳定–遇热、光均不易分解–长期密闭存放亦不易分解
10吸收和制剂口服后在胃肠道内几乎不被吸收制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用–进入体内后逐渐水解放出Testosterone
11生物转化二氢睾酮是体内的活性形式△4雄烯二酮活性很小–是Testosterone在体内的贮存形式–不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外活性比–二氢睾酮：Testosterone：△4雄烯二酮=150：100：10
12衍生物作为雄性激素替补治疗药物结构修饰的目的–为了使用方便和长效戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物–可每周或每月使用一次
1317α-甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，口服用药主要的副作用对是肝脏的毒性
14甲睾酮的合成
15
16四、孕激素Progesterone
17简介天然来源的孕激素–Progesterone及17α-Progesterone孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，–也用在雌激素替补治疗中，减少副作用
18月经周期和激素变化
19
20结构和化学名孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diole）
21结构特点具有△4-3-酮的C-21-甾体
22口服孕激素-17α-黄体酮在研究皮质激素生物合成过程中，发现17α-黄体酮，但无口服活性经乙酰化后口服活性增加–其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的1/100–从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素
23口服孕激素-己酸羟孕酮己酸羟孕酮（17α-Hydroxyprogues-teroneCaproate），为长效孕激素–油剂注射一次延效1月
24Progesterone的代谢途径进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效
25黄体酮的结构改造孕酮类化合物失活的主要途径–是6位羟基化、16位和17位氧化–或3，20二酮被还原成二醇结构修饰在C6及C16位上进行–用烷基、卤素、双键等进行取代
26衍生物-强效口服孕激素17α-乙酰氧基黄体酮的6α-甲基衍生物–醋酸甲羟孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮
2717α-乙酰氧基黄体酮6位取代基对活性的影响
28
29
30结构和化学名17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17α）-17β-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）
31结构特点19去甲基雄甾烷–（将17α乙炔基作为取代基）或19去甲基孕甾烷–（将17β-乙炔基作为母核一部分）雌甾烷–（19位本来就没有甲基）–A环保持△4-3-酮特征
32发现-炔孕酮17α位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性–且口服有效Ethisterone的口服活性比Progesterone强15倍
33发现-19-去甲睾酮炔孕酮仍保留1/10Testosterone的雄性活性–妇女使用中带来副作用除去19位甲基后，得炔诺酮–口服孕激素活性比妊娠素增强了五倍–而雄性活性只及Testosterone的1/20–治疗剂量已很少显示男性化副作用
34临床应用Norethisterone口服有效–能抑制垂体释放LH和FSH–抑制排卵作用强于Progesterone，用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症不用来维持妊娠–因维持妊娠作用太弱
35体内代谢口服生物利用度较好（70%）进入体内后80%与血浆蛋白结合，分布全身在3α-还原酶作用下，3位酮基被还原成羟基后，经硫酸酯或葡醛酸酯化后经尿及粪便排出体外
36炔诺酮的衍生物醋炔诺酮和庚酸炔诺酮双醋炔诺醇醋炔醚
37醋炔诺酮和庚酸炔诺酮引入长链脂肪酸酯使其油溶性增加–制成油剂后注射一针可延效一个月–而Norethisterone本身口服后0.5-4hr内即达血药峰值，必须每日口服
38双醋炔诺醇将Norethisteroneacetate的3位酮基还原成醇再酯化，成为双醋炔诺醇–分子中已无雄性激素的△4-3-酮特征基元，雄性活性更低
39醋炔醚Norethisteroneacetate的3位成烯醇醚-即醋炔醚（Norethynodrel）环戊烯醇醚进入体内之后很慢地分解出△4-3-酮，是长效的口服避孕药的组分
40
41五、甾体避孕药SterodialContraceptive
42复合避孕药的发现1956年Pincus利用19-去甲雄甾烷衍生物异炔诺酮作为口服甾体避孕药，临床试验获得成功混合物比用纯的异炔诺酮用于临床时有效
43
44复合避孕药的发现后来人们就有意识地在孕激素中加入少量雌激素，结果与最初进行的试验一致发明了复合避孕药生殖生理研究证实，配伍是合理的
45甾体避孕药分类-药理作用（1）抗排卵（2）改变宫颈粘液的理化性状（3）影响孕卵在输卵管中的运行（4）抗着床及抗早孕几种类型
46甾体避孕药分类-剂型及方式1，复合避孕药2，单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）3，事后避孕药等?前节介绍的多数强效和长效孕激素同时也是避孕药
47
48结构和化学名D-（-）17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮17α-Ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on
49作用特点Levonorgestrel与Norethisterone的作用及用途相同口服后吸收完全，生物利用度极好–（87~99%）孕激素活性几乎是Norethisterone的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用–一定的雄激素及同化激素作用
50结构特点C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）–余与Norethisterone的化学结构一致具光学活性
51光学活性全合成产生药用左旋体右旋异构体无效
52C-18甲基的作用使孕激素活性↗其它激素活性↘且血浆清除率明显比Norethisterone慢
53发现C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的–甾体全合成中，合成C-18乙基取代化合物较易进行药理试验时发现，Norgestrel更有开发价值第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物
54全合成路线
55
56六、抗孕激素Antiprogestationalsteroids
57简介1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展甾体药物研究历史上的一个里程碑
58
59结构和化学名11β-（4-二甲氨基苯基）17β-羟基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮
60发现-抗雌激素的启示具三苯基乙烯基的结构–双键碳上连接的两个苯环，相当甾体的A环和D环–第三个苯环所处位置，相当于甾体母核中的β侧的C-11位
61激素、合成激动剂和激素拮抗剂
62发现-11β取代的甾体激素本世纪70年代，由于“11β-环氧化法”的引入，使得合成11β取代的甾体激素相对地容易合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具有高的亲和力从而促使Roussel-Uclaf制药公司从中寻找抗甾体皮质激素药物
63作用靶点竞争性地作用于PR和GR，而具有抗孕激素和抗皮质激素的作用–与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高出５倍左右–体内作用部位在靶器官，不影响垂体下丘脑内分泌轴的分泌调节
64甾体激素和拮抗剂作用的机理甾体激素（P，孕激素）激素拮抗剂（RU，Mifepristone）
65结构特点与Norethisterone相比在三个位置上进行了修饰
66各基团的作用C-11β二甲氨基苯基导致孕激素转变为抗孕激素，丙炔基使其保持口服活性和稳定△9,10使整个甾体母核共轭性增加
67全合成法
68药代动力学特点独特的药代动力学性质有较长的消除半衰期平均为34hr以及血药峰值与剂量无明显关系
69临床应用Mifepristone在靶细胞上竞争性抑制孕激素–黄体期和妊娠期的激素妊娠早期使用可诱发流产抗早孕时与前列腺素类药合用–如口服200mg后再口服１mg–对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率
70吸收与代谢口服吸收迅速在肝脏中有明显首过效应
71Mifepristone的构效关系
72
73谢谢！
