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乳腺癌综合治疗的病理学基础青岛大学医学院附属医院乳腺外科曹明智
1病理报告的阅读病理报告能够给我们提供什么信息？ 病理报告能够给我们提供多少信息？病理报告能够给我们提供准确到什么程度的信息？ 乳腺癌的治疗多么依赖病理学依据？
2乳腺病理检查标本细胞学：细针吸取细胞学（FNA）乳头溢液细胞学乳头刮片（Paget’s病）标本印片细胞学检查（协助冰冻）乳腺导管内窥镜细胞学涂片组织学：冰冻活检大标本检查传统—手术活检（Openbiopsy）新兴—CoreNeedleBiopsyMammotone(Biopsy)影象引导定位探察活检导管内窥镜活检
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4乳腺病理检查项目常规病理学检测:生物学检测:ER,PGR,HER2,分级,增殖Ki67,uPI/PAI-1,特殊组织学类型,Adjuvant-on-line基因组检测:用于判断原发乳腺癌转归;用于预测原发乳腺癌接受辅助化疗的获益
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6手术与病理术前穿刺的病理诊断术前新辅助化疗后的病理术中冰冻切片病理保乳手术与病理前哨淋巴结的病理诊断……
7术前穿刺诊断的问题可否冰冻，对样本量的要求，病理学低估病变的问题……FineNeedleAsperationCytologyCoreNeedleBiopsyMammotone
8新辅助化疗的病理问题术前诊断—要求明确，肯定，有把握FNAC—100%把握CoreNeedleBiopsyMammotone术后诊断—肿物微小或肿瘤消失定位：临床+影象+病理：三结合
9新辅助化疗与保乳手术新辅助化疗前标记肿瘤范围空芯针活检时可于肿瘤中央留置金属标记物有密集钙化点者标本应作钼靶片，证实钙化点完全切除
10保乳手术与病理切缘的评价方法安全的切缘如何定义如何提高切缘冰冻的准确性切缘有不典型增生的处理……
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12保乳手术与切缘距离手术切缘肿瘤细胞残留，与边缘阴性相比，同侧乳房内肿瘤复发高2-3倍;阴性边缘局部复发危险为2－8％，阳性边缘为0－22％。标准切缘阴性目前尚无明确定义。尚无高质量、一致性的证据支持增加切缘距离可减少IBR。对浸润性乳腺癌，染料标记的切缘阴性即可，对导管内癌，切缘距离要求为2mm，同时术后须钼靶摄片证实钙化灶已被完全切除。
13“Tumor-freeMargins”?SG-Panel2009ConsiderationsShallre-excisionbecompulsaryincaseoftumor-cellsinsurgicalmargins:Invasivebreastcancer:100%Yes,0No,0?DCIS?80%Yes,18%No,2%?LCIS?13%Yes,82%No,5%?Shallre-excisionbecompulsaryinpatientswithDCISandtumor-freemarginsof<2mm?Greatdiscussion,noconsensus!(43%,48%,10%)(MorrowM,WuS.TheBreast2009(Suppl.1)18:12(abstractS28)
14前哨淋巴结的病理诊断术中冰冻是否准确可行术后常规HE染色是否足够是否需要常规进行连续切片微小转移灶是否有意义……
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21术后辅助治疗辅助化疗辅助放疗辅助内分泌治疗生物靶向治疗
22HistologyGradingSizeMarginsLymphovascularinvasionST.GallenNCCNNCI（ASCO）各种治疗指南对术后病理诊断的要求LymphnodemetastasisHormonereceptors(ER,PR)Treatmenttargets(Her-2)Prognosisindices:P53,Ki-67Othermarkers
232007StGallen指南乳腺癌术后危险度分级低中高G1T≤2cmER/PR+年龄≥35岁G2-3T>2cm年龄<35岁LN1-3和HER2+,ER/PR-或LN≥4LN-,HER2+,ER/PR-或LVI浸润LN1-3且HER2-,ER/PR+LN-HER2-LVI无浸润RISKRISKST.GALLEN2007
242007StGallen指南涉及的病理信息肿瘤分级G1/G2-3肿瘤大小T≤2cm/T>2cm淋巴结转移情况LN-/LN1-3/LN≥4ER/PR+/-HER2表达情况LVI有无浸润
25术后辅助化疗与病理信息组织类型分化分级Size肿瘤大小脉管侵犯淋巴结转移情况其他预后指标
26放射治疗与病理信息肿瘤大小淋巴结转移数目切缘情况肿瘤是否侵犯胸肌筋膜
27内分泌治疗与病理信息Hormonereceptors(ER,PR)
28乳腺癌激素受体的临床意义正确的ER、PR的测定能帮助筛选可能对激素治疗收益的患者，同时也能识别可能对激素治疗无效的患者受体阴性预示内分泌治疗不能获益，但化疗获益增加，受体阳性化疗反应率通常较低可作为预测预后的指标
29乳腺癌激素受体的临床意义1.指导内分泌治疗2.反映化疗效果3.估计预后
30ER/PgR受体状况与复发风险Yearspost-diagnosisER/PgR–(n=430)ER+and/orPgR+(n=778)p<0.001Proportiondisease-free20151051.00.90.80.70.60.50.4N+andN–patientsLaterecurrences(>5years)morefrequentinER+and/orPgR+tumorsHortobagyietal.ProcASCO2004;23:23s(abstract585)
31EBCTCG综述他莫昔芬辅助治疗ER阳性或未明患者5年他莫昔芬治疗，15年疗效分析。10386例女性患者，20％ER未明，30％淋巴结阳性EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup(EBCTCG).Lancet2005;365:1687–1717
32术后靶向治疗与病理Treatmenttargets(Her-2)
33HER2－人表皮生长因子受体2细胞外配体结合区(632氨基酸)细胞内区(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜区(22氨基酸)细胞质细胞膜
34信号传导至细胞核细胞核接合部酪氨酸激酶活性部分细胞浆细胞膜生长因子癌基因活化细胞分裂HER2受体跨膜二聚体的信号传导途径
351=基因拷贝数2=mRNA转录3=细胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受体蛋白正常过度表达/扩增细胞核细胞质细胞膜1234CBAHER2阳性：过度表达/扩增
361987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子
37HER2阳性对生存期的影响HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期HER2阳性3年HER2阴性6-7年SlamonDJetal.Science1987;235:177–82
381.000.750.500.250累计生存率024487296120144无扩增扩增基因扩增:>10拷贝数无基因扩增:<3拷贝数临界值:不包括死亡时间(月数)Logrankp<0.001RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413–428HER2阳性无病生存期缩短淋巴结阴性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936–421008060402000122436486072无病生存概率死亡时间(月数)HER2基因<3拷贝数HER2基因³3拷贝数对数秩检验p=0.001淋巴结阳性
39HER2状态决定患者预后p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–22累计复发、转移事件0.30.20.10020406080100月HER2阳性患者风险曲线HER2阴性患者风险曲线最低风险曲线
40低中高G1T≤2cmER/PR+年龄≥35岁G2-3T>2cm年龄<35岁LN1-3和HER2+,ER/PR-或LN≥4LN-,HER2+,ER/PR-或LVI浸润LN1-3且HER2-,ER/PR+LN-HER2-LVI无浸润RISKRISKST.GALLEN2007HER2：乳腺癌危险因素的新定义
41曲妥珠单抗辅助治疗
422007StGallen指南乳腺癌初诊时需明确HER2HER2阳性即做为高风险因子加以考虑Goldhirschetal2005预后评估-预后差疗效预测从赫赛汀®的治疗中最大获益芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺蒽环类和紫杉类的疗效优于CMF
43全球四大赫赛汀辅助治疗临床试验NSABPB-31(US)(n=1960)HERA(ex-US)(n=5090)NCCTGN9831(US)(n=3046)BCIRG006(global)(n=3222)4Trials>13,000patients
44多项研究一致证实赫赛汀 对HER2阳性乳腺癌的显著获益HERANSABP-B31NCCTGN9831BCIRG006辅助一线HO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTRAVIOTATAnDEM复发手术二线及以上NOAHMDACC新辅助Numerous PhaseIIstudiesEBCMBC疾病进展EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer
45HER2检测的方法及临床对阳性的定义=OVEREXPRESSION(Protein)AMPLIFICATION(DNA)IHC3+CISH+FISH+==
46HER2状态的改变DNA扩增蛋白过表达免疫组织化学法荧光原位杂交法显色原位杂交法Slamonetal.Science1987,1989
47免疫组织化学法IHC显色原位杂交法CISH荧光原位杂交法FISH操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行800~1500RMB/例准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验2500RMB/例国内可此项检测单位少HER2检测方法成熟的技术快速同时得到许多病例结果读片较为简单80～120RMB/例
48HER2状态的免疫组织化学法检测(IHC)用不同的加号来表示HER2蛋白的过度表达阴性HER2不确定阳性0：完全没有染色或是肿瘤细胞中少于10%肿瘤细胞有细胞膜染色1+：大于10%的肿瘤细胞有呈现清淡地/稍微地并且是不完整的细胞膜染色这些细胞只染在部分的细胞膜2+：大于10%的肿瘤细胞有呈现轻度至中度的完整的细胞膜染色3+：大于10%的肿瘤细胞有呈现强度的完整的细胞膜染色患者可从曲妥珠单抗治疗中获益
49Tab250单抗CB11单抗Herceptest™/A0485多抗HER2检测常用的抗体
50HER2的定量检测:FISH或CISHHER2基因的扩增无扩增多倍体临界值扩增
51中国患者HER2检测阳性率情况3+0/1+2+IHCCISH重新检测-+24％20％CISH重新检测+38％19.5％复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总
52国内外HER2检测方法比较Source:国外250肿瘤科医生调研结果；中国12个城市，40家医院，108位医生2005年调研结果FISH/CISHELISAPCR59%35%9%3%IHC
53HannaWM,KwokK.ModPathol.2006Apr;19(4):481-7.IHC与CISH和FISH符合率可达98%
54IHC3+与FISH阳性病人的临床有效率相似VogelCLetal.JClinOncol2001(inpress)VogelCLetal.ProcASCO2001;20:22a(Abstract86)Patients(%)263534384848ResponserateClinicalbenefitrate
55HER2检测推荐流程CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新检测-+赫赛汀®治疗赫赛汀®治疗-+赫赛汀®治疗IHC:免疫组织化学法CISH:显色原位杂交法FISH:荧光原位杂交法肿瘤标本（石蜡包埋）CISH/FISH重新检测+中华病理学杂志2006年10月第35卷第10期：580-583
56总结乳腺癌初诊时为HER2最佳的检测时机IHC是最适合HER2初筛的方法HER2阳性的定义是IHC3+或CISH+或FISH+标准实验室的IHC3+检测结果，可以直接使用赫赛汀
57谢谢!
