李为民-肺癌的靶向治疗-2011-10-30-PPT课件

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目前的靶向治疗药物-1EGFR抑制剂EGFRErlotinib(厄罗替尼)(Ⅲ)Gefitinib(吉非替尼、ZD1839)(Ⅲ)Cetuximab(ErbituxMoAbs西妥昔单抗)Her-2Trastuzumab(曲妥珠单抗)(Ⅱ)EGFR+Her-2BIBW2992(TOVOK)

1目前的靶向治疗药物-2血管生长抑制剂VEGFbevacizumab（贝伐单抗）（Ⅲ）thalidomide（沙利度胺）（Ⅲ）Vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（Ⅲ）Cediranib(Recentin,AZD2171)（Ⅲ）Axitinib(艾斯替尼、AG-013736)（Ⅲ）MMP(基质性金属蛋白酶抑制剂)Prinomastat(司立马司他)（Ⅲ）UnclearEndostatin(血管内皮抑制素)（Ⅲ）

2目前的靶向治疗药物-3诱导细胞凋亡Bc1-2oblimerser(G3139、奥利默森纳)(Ⅰ)XIAPAEG35156(Ⅰ)SurvivinISIS23722(Ⅰ)其它FarnesyltransferaseLonafarnib(Ⅲ)Proteosomebortezomib(Ⅲ)B-rafsorafenib（索拉非尼、BAY43-9006）(Ⅱ)Sunitinib（舒坦、SU11248、SUTENT）(Ⅱ)m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel）(Ⅱ)RXRbexarotene(Ⅲ)VaccineL-BLP25(Ⅲ)MoAb-toxinfusionTLK286（谷胱甘肽类似物）(Ⅲ)Retinoids（视黄类似物）Bexarotene(Ⅱ、Ⅲ)胰岛素样生长因子1受体（IGF-IR）CP751871(Ⅱ)

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5在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的II期研究(IDEAL1与IDEAL2试验)吉非替尼(500mg/天)吉非替尼(250mg/天)持续接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应患者IDEAL1(n=209)既往接受过1种或2种化疗方案IDEAL2(n=216)既往接受过2种以上化疗方案主要终点肿瘤客观有效率症状改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)随机化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuokaetal2003;Krisetal2003

6吉非替尼在NSCLC中II期试验的疗效疗效参数(95%CI)IDEAL1(RoW)250mgn=103IDEAL1(RoW)500mgn=105IDEAL2(US)250mgn=102IDEAL2(US)500mgn=114ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4–52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(1.8-2.8)2.0(1.6-2.2)中位OS(月)7.6(5.3-10.1)8.0(6.7-9.9)6.5(4.8-8.0)5.9(4.6-7.2)1年生存率(%)35(25-44)29(20-38)29(19-38)24(14-34)CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期；ORR,客观缓解率；OS,总生存期Fukuokaetal2003;Krisetal2003

7亚洲患者EGFR突变率研究中心No突变(%)腺癌(%)M(%)F(%)吸烟(%)非吸烟者(%)台湾1NTUH62474925612956台湾2VGH-T3761.167.452724469台湾3CGMH10138.65554.5*55.5*42*60*韩国4SeoulNU9018.9219331326日本5NCCToky66596153693568日本6AichiCCH59566444704271中国76所机构50630.044.123.142.915.545.5综合8东亚361304819551456非东亚1588161203291.ShihJYetal,IJC2006;2.ChouTYetal,CCR2005;3.HuangHFetal.CCR2005;4.Hanetal,JCO2005;5.Takanoetal,JCO2005;6.Mitsudomietal,JCO2005;7.Wuetal,JTO2007;8.Shigematsuetal,JNCI2005;*腺癌患者中的百分比

8EGFR突变发生率：回顾性数据(N=2880)亚裔非亚裔男性女性非吸烟者吸烟者腺癌非腺癌种族性别吸烟史组织学Mitsudomietal.,Cancerscience2007

9接受EGFRTKIs治疗的EGFR突变患者的前瞻性研究作者#筛查EGFR突变药物RRInoue19916吉非替尼75%Paz-Ares21047127厄洛替尼82%Tamura311832吉非替尼75%Sutani410038吉非替尼78%Morikawa512346吉非替尼62%1.InoueA,etal.JClinOncol.2006;24(21):3340-3346;2.Paz-AresL,etal.JClinOncol.2006;24(185Suppl):Abstract7020;3.TamuraK,etal.Br.J.Cancer2008;98:907-14;4.SutaniA,etal.Br.J.Cancer2006;95:1483-89;5.MorikawaN,etal.JClinOncol.2006;24(185Suppl):Abstract7077;6.SequistLV,etal.JClinOncol.2008;26(15):2442-49.

10吉非替尼为EGFR突变患者带来生存获益A.Mitsudomietal2005;B.Hannetal2005;C.Takanoetal2005EGFR突变(n=17)EGFR野生型(n=73)B1.00.80.60.40.2048121620242832随访时间（月）总生存率p<0.001EGFR突变(n=33)EGFR野生型(n=26)A02040608010012吉非替尼治疗后年数生存率(%)C吉非替尼治疗后年数EGFR野生型(n=27)生存率EGFR突变(n=39)00.20.40.60.81.03691215182124273033

11通过选择患者优化疗效晚期NSCLCEGFR突变EGFR野生型

12安慰剂对照的III期ISEL试验设计28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHOPS评分及吸烟史进行分层吉非替尼(250mg/天)+BSC主要终点生存期总人群腺癌(协同主要终点)次要终点TTFORRQoL、症状安全性探索性终点肿瘤生物标志物分析(egEGFR)安慰剂+BSC随机化(2:1比例)患者局部晚期或转移性NSCLC既往接受过1种或2种CT方案患者对最近一次CT方案不耐受/无效或在最后一次CT周期90天内疾病进展BSC,最佳支持治疗;CT,化疗;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存评估;WHOPS,世界卫生组织功能状态评分;QoL,生活质量;TTF,至治疗失败时间Thatcheretal2005

13ISEL：总人群中的生存期时间(月)生存患者：1692134787748525210431生存率0246810121416中位,月1年生存率,%Log-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087Cox分析,p=0.030吉非替尼5.627安慰剂5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰剂中位随访：7个月(范围3-15)；58%死亡HR，风险比Thatcheretal2005

14ISEL：根据吸烟史及种族分层的生存期Cox回归分析吉非替尼安慰剂生存率02468101214160.01.00.80.60.40.20246810121416时间(月)从未吸烟(n=375)曾吸烟(n=1317)HR0.92;95%CI0.79,1.06p=0.242HR0.67;95%CI0.49,0.92p=0.012生存率0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416亚裔(n=342)非亚裔(n=1350)HR0.92;95%CI0.80,1.07p=0.294HR0.66;95%CI0.48,0.91p=0.010交互检验p=0.047交互检验p=0.043Thatcheretal2005;Changetal2006

15IPASS*从未吸烟者,一生吸烟<100支;曾少量吸烟者,戒烟15年及吸烟10包年;#最多6个周期接受吉非替尼治疗的患者出现疾病进展后给予卡铂/紫杉醇PS,功能状态;EGFR,表皮生长因子受体吉非替尼(250mg/天)卡铂(AUC5or6)/紫杉醇(200mg/m2)3周一次#1:1随机化患者未接受过化疗年龄≥18岁腺癌从未或曾少量吸烟者*预期存活≥12周PS0-2分可测量的IIIB/IV期疾病主要无进展生存期（非劣效性）次要客观缓解率总生存期生活质量疾病相关症状安全性与耐受性探索性生物标志物EGFR突变EGFR基因拷贝数EGFR蛋白表达终点MoketalNEJM361:9472009

16总人群：无进展生存期含共变量的主要Cox分析HR<1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001吉非替尼与卡铂/紫杉醇相比，吉非替尼被证明在PFS方面更具优势卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇吉非替尼中位PFS(月)4个月无疾病进展6个月无疾病进展12个月无疾病进展5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS率生存患者:患者数事件数MoketalNEJM361:9472009

17EGFR突变阳性与阴性患者的客观缓解率吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+优势比(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-优势比(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)优势比>1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大71.2%47.3%1.1%23.5%突变阴性患者突变阳性患者MoketalNEJM361:9472009

18IPASS：EGFR突变与无进展生存期ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p<0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p<0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月MoketalNEJM361:9472009

19接受一线EGFRTKI治疗的EGFR突变患者的随机研究作者研究N(EGFR突变+)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4个月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7个月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3个月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4个月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6个月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010

20厄罗替尼

21特罗凯®显著延长总生存期1,2shepherdFA,PereiraJ,CiuleanuT,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132中位生存期：42.5%HR0.73死亡风险27%(95%CI=0.60-0.87;P=0.001)(6.7个月vs4.7个月)特罗凯®(N=488)对照组(N=243)06121824月一年生存率：45%(31.2%vs21.5%)生存概率1.000.750.500.25

22TRUST试验设计IIIB/IV期晚期肺癌既往化疗失败不适合进一步化疗或者放疗特罗凯150mg/d疾病进展或者不可耐受毒副反应主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及不适宜进行化/放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗次要目标：•缓解率(RR)•疾病进展时间(TTP)•生存期(OS)•安全性

23TRUST全球研究概况研究涉及59个国家的12,000多非小细胞肺癌患者截止2007年10月25日,7039位患者数据分析结果S.G.AllanASCO2008Abstract8081

24疾病控制率–亚组分析女性不吸烟非鳞癌男性不吸烟非鳞癌男性吸烟鳞癌男性吸烟非鳞癌女性吸烟鳞癌男性不吸烟鳞癌N=1178N=411N=960N=1785N=162N=78S.G.AllanASCO2008Abstract8081

25TRUST全球数据总结总生存女性吸烟鳞癌vs男性吸烟鳞癌无差异性无进展生存女性吸烟鳞癌亚组二线vs三线特PFS分别12.7周、8.9周)疾病控制率非鳞癌不吸烟疗效较高女性80%男性75%吸烟鳞癌用特罗凯治疗可能获益

26TRUST亚洲数据(东亚/东南亚)7个亚洲国家共1223例患者T.S.MokASCO2008Abstract19001中国台湾韩国香港泰国/印度尼西亚/马来西亚

27无进展生存25.1周(PFS)N=1222N=122295%CI23.9-28.9亚洲全球T.S.MokASCO2008Abstract19001

28亚洲中期分析报告*患者数<1%24%52%20%2%总体疾病控制率=77%*N=1046中国/台湾/香港/泰国/韩国0100200300400500600CRPRSDPD无法评估

29TRUST研究中国中期报告：总结疗效数据令人振奋疾病控制率达79％PFS为5.65个月厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFS中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹泻是最常见的AEs，但大多数病例都易于处理厄洛替尼相关SAEs发生率很低厄洛替尼是延长晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的药物

30西妥昔单抗（爱必妥®）

31西妥昔单抗（Erbitux）:NSCLC一线治疗RegimenRR(%)PFS(months)OS(months)Roselletal.(LUCAS)Cis/vino+Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Buttsetal.Platinum/gem+Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynchetal.Carbo/taxane+Erbitux264.4(IRRC)4.3(Invest)n.a.Carbo/taxane174.2(IRRC)3.8(Invest)FLEXCis/vino+ErbituxPrimaryendpointofsuperiorsurvivalmetCis/vinoRosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007FLEXpressrelease,September2007

32西妥昔单抗联合含铂两药化疗：FLEXPirkerRetal,ASCO2008.NSCLC湿性（有胸水）IIIB/IV期EGFR表达＋长春瑞滨＋顺铂+西妥昔单抗长春瑞滨＋顺铂化疗顺铂80mg/m2,d1长春瑞滨25(30)mg/m2,d1&8每3周方案，最多6周期维持西妥昔单抗直到PD或出现不可耐受毒性西妥昔单抗起始剂量400mg/m2随后每周250mg/m2主要终点OS入组包括了所有组织学类型患者及体力状态评分较差患者

33FLEX研究不同种族和组织学类型总生存期PirkerRetal,ASCO2008.

34FLEX研究特点与小分子TKI不同，不要求EGFR突变，只要有表达（不是过度表达）即可，大大扩展了其使用范围与培美曲塞不同，无组织学类型限制。如死亡风险比：鳞癌HR=0.794，腺癌HR=0.815，其他为0.807可能存在ADCC作用。除了细胞毒攻击、信号传导通路阻断，又可能开辟免疫治疗第三条路

35FLEX研究缺陷由于历史条件限制（IPASS发表之前），FLEX研究各项人口学条件在不同种族亚组分配中极端不一致！因此造成高加索人和亚洲人总生存的重大差距（9.6:19.5个月），比例%亚洲人群中两组腺癌比例（65%：80%）、后续使用TKI比例也不同（50%：73%）。造成亚洲人中西妥昔单抗+化疗较单纯化疗中位生存无差异（17.6个月：20.4个月P=0.4992）这个费解的结果44%:72%27%:46%17%:52%17%:61%81%:94%

36FLEX病人基线特征

37FLEX临床试验后抗肿瘤治疗

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39FLEX种族差异预后因素腺癌女性非吸烟者ECOGPS0/1临床试验后治疗EGFRTKIs中位生存[95%CI]高加索人群亚洲人群

40FLEX亚洲人群亚组（n=121）小样本(总人群的10%)CT组腺癌多临床试验后接受靶向治疗,不足以在该人群中给予明确结论基线预后因素腺癌临床试验后治疗EGFRTKIs

41高加索人群

42高加索人群

43FLEX总结西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线化疗治疗NSCLCVS单化疗,显示了更佳的生存获益鳞癌和非鳞癌均能获益痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副反应，可预见、同时可以控制注意入组者肿瘤组织均有EGFR表达

44血管生成抑制剂贝伐单抗

451Avastin(bevacizumab).PrescribingInformation.2004;2Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593.贝伐单抗(Avastin)重组人源化的IgG1抗体1通过阻止VEGFA(已知最有活力和最明显促血管生成因子)的功能，来抑制血管生成2

46ECOG4599的客观反应率卡铂和紫杉醇(n=350)卡铂和紫杉醇+贝伐单抗(n=357)病人有可测量病灶*P<0.001.Sandleretal.ASCO2005;AbstractLBA4.PPetal.ASCO2005;AbstractLBA4.PPP总体反应率,例数(%)*35(10)97(27)完全缓解0(0)5(1)部分缓解35(10)92(26)

47Bev+Cis+Gem(AVAIL)结果Cis/Gem安慰剂Cis/GemBev7.5mg/kgCis/GemBev15mg/kgRR(%)2034(p<0.0001)34(p=0.0017)中位反应持续时间(95%CI)月4.7/(4.6~5.6)6.1(5.1~7.0)6.1(5.0~6.0)

48NSCLC:First-linetreatmentASCO2007-PatelJ.Detal.,Abstract#7601Pem-Crb-Bev治疗进展期NSCLC设计Pem500mg/m2over10minsCrbAUC=6over30minsBev15mg/kgover30-90mns21-days一疗程，共6疗程，每2疗程反应评价PD停止治疗方案CR,PRorSDPem500mg/m2over10minsBev15mg/kgover30-90mns每3周一次直到进展或毒性

49Pem-Crb+Bev治疗NSCLC可评价（例）39CR1PR20SD4RR59%(95%CI38~70)生存(月)(%)68412541854

50MDAnderson癌症中心贝伐单抗NSCLC试验II期试验卡铂AUC6泰索帝75mg/m2贝伐单抗15mg/kg主要终点PFS非鳞癌,无脑转移,中枢神经系统病变

51靶向治疗+化疗方案(一线)贝伐单抗+长春瑞滨+顺铂贝伐单抗+泰素+卡铂贝伐单抗+健择+顺铂贝伐单抗+力比泰+卡铂能提高NSCLC疗效和生存期

52方案(一线)泰素200mg/m2每3周一次*6周期伯尔定AUC=6Avastin15mg/kg每3周一次治疗至疾病进展美国FDA已批准用于非鳞的NSCLC

53肿瘤的血供正常血氧恢复正常有利于血液中化疗药物、靶向药物与肿瘤充分接触，达到较好的治疗效果抗血管生成药物促使

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