EGFR靶向治疗演示课件

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1、EGFR靶向治疗:从传统治疗到循证医学到个体化治疗韩宝惠教授上海胸科医院肺内科传统医学肺癌治疗原则肺癌多学科治疗的核心：局部与全身治疗的有机结合治疗的安排要符合肿瘤细胞生物学规律肿瘤细胞减量-免疫、骨髓功能恢复-全身治疗局部与全身何为重点、先后次序充分考虑治疗的利弊和负担完全切除NSCLC辅助化疗?！！！完全切除的NSCLCT1、T2（N0-1）、T3N0M0是否术后辅助化疗---40年争论术后辅助化疗---ASCO2003-2005IALT/2003CALGB9633JBR10/ANITA病例(3533)1867344482/840分期I,I

2、IandIIIIBIBandII辅助化疗DifferentCDDP-basedCT±RTPCT+CBDCAwithoutRTNVB+CDDPwithoutRT5-Y无病生存39.4%vs34.3%61%vs50%Follow-upuntil4yrs61%vs48%5-Y生存率44.5%vs40.4%71%vs59%Follow-upuntil4yrs69%vs54%获益人群III期/N2IB期IIAB/II、IIIA完全切除肺癌术后辅助化疗---!!!问题：辅助化疗的受益人群？术后复发高危人群？预测治疗的分子指标---个体化的治疗！循证医学：进

3、展期NSCLC：化疗？BSC？生存百分比生存期(月)9个随机多中心810例临床研究：化疗：BSCMST改善1.5月；1年生存率提高10%循证医学：最佳化疗周期？？？12345678完全切除IB-IIIA期NSCLC术后4次化疗—随访不完全切除术后化疗---复发治疗---三线治疗不可切除（IIIB-IV）NSCLC：一线治疗4-6周期二线治疗4周期三线治疗靶向参考“慢性病”治疗？？最佳化疗周期---循证医学答案表皮生长因子及受体（EGF/EGFR）血管生长因子及（VEGF/VEGFR）受体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单克隆抗体二十一世纪靶向治

4、疗---个体化的选择IressaTarcevaC-225Avastin….目前的靶向治疗药物抑制ErbB途径的可能策略MoAbstoblockligandbindingorreceptordimerizationSmall-moleculekinaseinhibitorscompetitivereceptorantagonistsLigand-toxinorAb-toxinconjugatesAntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinC-225ABX-EGFh-R3EMD7200MDX-447ZD1839

5、TarcevaCI-1033EKB-569PKI66û存活(抗细胞凋亡)PI3-KEGFR-TKEGFR配体RASRAFSOSGRB2PTENAKTSTAT3MEK基因转录细胞周期进展DNAMycMycCyclinD1JunFosPPMAPK增生/成熟放化疗耐药性血管形成转移Balabanetal1996;Akimotoetal1999;Wells1999;Woodburn1999;Hanahan2000;Raymondetal2000CyclinD1pYpYpY“易瑞沙”治疗的作用机理IDEAL1和IDEAL2的临床试验设计吉非替尼250毫克

6、/天吉非替尼500毫克/天继续用吉非替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应IDEAL,易瑞沙TM治疗晚期肺癌的剂量评价研究随机分组IDEAL1(n=209)以前有1次或2次治疗IDEAL2(n=216)以前有>2次治疗Fukuokaetal2003;Krisetal2003主要终点指标客观肿瘤缓解症状改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)IDEAL1IDEAL218.4病人(%)010203040506054.4CR+PRCR+PR+SDIDEAL1&2肿瘤有效率和疾病控制率42.2PR+SD11.8PRCR,完全缓解;PR,部分缓

7、解;SD,病情稳定Fukuokaetal2003;Krisetal2003IDEAL1&2:根据症状改善统计的总体生存率几率1.00.80.60.40.20.0IDEAL1随机分组后月份有改善无改善2740183013.33.5病人数(n)死亡数(n)中位时间(月)024681012141618204458265613.63.7病人数(n)死亡数(n)中位时间(月)1.00.80.60.40.20.0几率IDEAL2随机分组后月份02468101214161820Douillardetal2002;Lynchetal2003终点主要终点:生存期

8、次要终点:TTFORRQoL,症状安全性探索指标:肿瘤标志物分析(如EGFR)ISEL（二线随机对照）试验设计根据肿瘤组织学、性别、化疗不耐受/难治性