肺癌靶向

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肺癌靶向10年P-TAR-2015.03-017ValidUntil2017.03本幻灯仅代表个人观点，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。

1目录一、肺癌靶向10年的演变二、肺癌TKI治疗10年的演变如何让EGFR突变患者获益最大化如何让EGFR未知患者获益最大化三、后一个靶向10年的展望

2肺癌靶向10年对肺癌驱动基因的理解日趋加深鳞癌腺癌GouLY&WuYL.LungCancer:TargetandTherapy2014

3靶向10年----靶向治疗驱动基因药物的演变CrizotinibGefitinibCrizotinibErlotinibAfatinibEGFR驱动基因ROS1驱动基因ALK驱动基因BRAF驱动基因DabrafenibcabozantinibRET驱动基因MET驱动基因？METLung

4TKI10年---TKI治疗线的演变IPASSISELSATURNTITANBR.21NEJ002FASTACT-2INTEREST2/3线维持/交替治疗1线20142005ICOGEN2线

5TKI10年---TKI治疗人群的演变MARVELN0723ISELWJOG5108BR.21Trust亚组未经选择的人群肺腺癌患者FISHEGFR（+）患者EGFR突变患者20142005IPASSIPASSNEJ002Lux-lung3Lux-lung3/60S联合分析EGFR19，21，T790M，突变患者CO-1686AZD9291HM61713

6如何让EGFR突变患者获益更大（获益人群的细化和优选）脑转移人群

7首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移所有NSCLC患者中40-55%的患者在整个病程的某个阶段会出现脑转移孙红梅等现代肿瘤医学2013;21(3）568-72AndrewetalLancet2004;363:1655-72.AlexanderE3rd,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40.MariyaYetalJRadiaRes2010:51(3):333-42.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35RobinetetalAnnOnco.200112(1)59-67.治疗手段中位生存时间（MST)支持治疗+糖皮质激素3.5个月1全脑放疗（多发病灶）5.7个月2手术or立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）9-10.1个月3,4药物治疗（化疗）5-8个月5,6靶向药物（TKI）?脑转移人群

8同一研究结果的直接比较透过血脑屏障的比例吉非替尼1.13%特罗凯®2.77%P＜0.0001TogashiYetal.,CancerChemotherPharmacol2012;70(3):399-405.吉非替尼8.2nM特罗凯®66.9nM脑脊液浓度P=0.0008脑转移人群：血脑屏障透过率和脑脊液浓度

9主要终点：PFS次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据YLWu,C.Zhou,etal.AnnalsofOncology0:1-7,2012颅内病灶PD或出现脑转移症状特罗凯®150mg/天一线含铂双药治疗2~6个周期后颅外病灶无进展伴有无症状脑转移的NSCLC腺癌或EGFR活性突变（n=48）特罗凯®二线治疗无症状的EGFR突变或腺癌脑转移的NSCLC患者研究（CTONG0803）

10野生型（n=15）外显子19缺失（n=4）L858R缺失（n=4）未知（n=25）总计（n=48）CR00112（4.2%）PR5411626（54.2%）ORR5421728（58.3%）SD20158（16.7%）DCR7432236（75.0%）PD801211（22.9%）未评估00011（2.1%）YLWu,C.Zhou,etal.AnnalsofOncology0:1-7,2012客观缓解率（ORR）58.3%疾病控制率（DCR）75.0%

11PFS:9.67个月OS:18.9个月YLWu,C.Zhou,etalAnnalsofOncology0:1-7,2012累积生存率（%）时间（月）PFSi（n=48）颅内PFSPFS（n=48）整体PFSPFSi：颅内无疾病进展生存OS（n=48）010304020040608010020ITT人群：OS长达19个月9.6710.1318.90

12如何让EGFR突变状态未知的患者获益最大化

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16WJOG5108：首个随机、Ⅲ期头对头研究研究假设：吉非替尼治疗的PFS不劣于厄洛替尼（PFS预计2-4个月，α=0.025，单边；β=0.80）；如可信区间上限不超过1.3，则非劣效假设成立。由于日本监管机构限制吉非替尼只能用于发现EGFR突变的患者，研究方案在2011年12月进行了修改，之后只纳入EGFR突变的患者。研究设计Ⅲ/Ⅳ期NSCLC腺癌接受过至少1次化疗ECOGPS0-2(n=559)PD厄洛替尼150mg/d吉非替尼250mg/d分层：性别，分期，EGFR突变状态（Mut+，野生型，状态未知），PS，吸烟史，治疗情况，研究机构R1:1PD：进展

17研究结果：非劣效假设未能被证实,特罗凯®组PFS7.52月PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）E7.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）G6.545.88-7.59PFS-全分析集可信区间上限超过1.3，则非劣效假设不成立非劣效研究假设不成立,未能证明吉非替尼疗效不劣于特罗凯®

18NICE进一步更新的草案于8月7日发布.新的草案推荐厄洛替尼做为一种治疗选择用于特定情况下经过先前化疗后病情又出现进展的非小细胞肺癌患者(二线治疗)1:厄洛替尼被推荐EGFR突变阳性的一线化疗治疗后病情进展的患者2:厄洛替尼被推荐用于某些情况下EGFR突变状态未知的患者该患者为EGFR潜在获益人群厄洛替尼临床使用有效没有足够组织标本进行EGFR检测或检测技术问题无法获得结果

19TKI治疗的挑战1：EGFR检测的普及性—不仅针对EGFR状态未知的患者2：疾病进展后如何评估，及后续耐药的治疗方法3：肿瘤异质性4：如何合理调整各种有效药物的联合治疗

20靶向治疗下一个10年期待1：更多驱动基因的发现2：更多驱动基因相应的靶向药物及伴随诊断3：靶向药物耐药问题4：更精细化或联合治疗的问题