医学替格瑞洛专家共识解读ppt培训课件

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替格瑞洛专家共识解读

1目录替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛抗血小板治疗展望

2EPICORAsia：ACS患者出院后1年血栓事件和死亡风险高不良预后事件发生率（%）EPICORAsia研究：大型观察性研究，入选包括中国、韩国、印度在内的亚太区8个国家219个中心共12922例ACS患者，其中中国患者8214例，评估不同治疗模式在实际临床实践中对亚太地区患者预后的影响Huoyong,etal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress,2014,Barcelona,Spain

3EPICOR-Asia：ACS患者院内和出院后抗栓治疗充分患者比例（%）住院期间使用单药或联合抗血小板药物治疗患者比例患者比例（%）出院时使用单药或联合抗血小板药物治疗患者比例EPICORAsia研究：大型观察性研究，入选包括中国、韩国、印度在内的亚太区8个国家219个中心共12922例ACS患者，其中中国患者8214例，评估不同治疗模式在实际临床实践中对亚太地区患者预后的影响Huoyong,etal.PresentedatGWICC2013PCI治疗日益规范，抗栓等药物治疗充分，为何ACS血栓事件和死亡风险居高不下？

4多项研究提示，氯吡格雷治疗后血小板高反应性发生率高PRU-P2Y12反应单位；PRI-血小板反应指数；ACS-急性冠脉综合征；SA-稳定性心绞痛；HPR-血小板高反应性；VASP-血管舒张剂刺激磷蛋白法*氯吡格雷治疗至少6个月者AradiD,etal.AmHeartJ2010;160:543-551.StoneGW,etal.Lancet2013;382:614–623PriceMJ,etal.EurHeartJ2008;29:992-1000.MarcucciR,etal.Circulation.2009;119:237-242.研究入选患者氯吡格雷负荷/维持剂量(mg)监测方法HPR定义HPR发生率Stone(2013)2ACS/SA(n=8583)300-600/75VerifyNowPRU>20842.7%Price(2008)3ACS/SA(n=317*)600/75VerifyNowPRU>23532.1%Marcucci（2009）4ACS(n=683)600/75VerifyNowPRU≥24032.1%林少沂(2012)-中国5ACS/SA(n=99)75VerifyNowPRU>24048.5%Park(2013)-韩国6ACS(n=1095)300-600/75VerifyNowPRU≥23562.3%LiY(2012)-新加坡7STEMI(n=65)600/75VASP:PRIPRI>50%84.3%林少沂,等.中华心血管病杂志2012;40(8):662-666ParkDW,etal.AmHeartJ2013;165:34-42.e1.LiY,etal.JThrombThrombolysis.2012;34:499–505

5血小板高反应性导致ACS患者不良预后风险增加复合缺血事件终点*（%）支架血栓（%）3.2%5.9%P=0.003P=0.01LRPR：低残余血小板反应活性；HRPR：高残余血小板反应活性PCI术后2年复合缺血事件风险PCI术后2年支架血栓风险ParodiG,etal.JAMA.2011;306(11):1215-1223前瞻性、观察性、转诊中心队列研究，共纳入1789例行PCI的ACS患者，术后氯吡格雷加阿司匹林联用至少6个月，随访2年。LRPR定义为血小板聚集率≥70%。主要终点事件：心源性死亡、心梗、任何紧急冠脉血运重建和卒中的复合缺血事件终点

6PLATO：头对头评估替格瑞洛与氯吡格雷疗效180-mg负荷剂量替格瑞洛(n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI.†300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定‡PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义，包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。90mgbid+阿司匹林维持剂量300-mg负荷剂量†75mgqd+阿司匹林维持剂量氯吡格雷(n=9,291)主要终点:心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点主要安全性终点:首次发生的任何主要出血事件‡N=18,624ACS患者(UA,NSTEMI,或STEMI*)<24h第1月第3月第6月第9月第12月随访2随访3随访4随访5随访6随机•所有患者在症状发作24小时内住院•在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057

7PLATO：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件和心血管死亡ARR：绝对风险降低；RRR：相对风险降低；NNT：预防1例事件需治疗的患者数WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–105711.7%9.8%替格瑞洛组(n=9,333)氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林024681012024681012随机后时间(月)主要终点事件累积发生率(K-M%)HR:0.84(0.75-0.94);P=0.00251.9%ARRP<0.00116%RRRNNT=54HR:0.79(0.69-0.91)0246810120246随机后时间(月)心血管死亡累积发生率(K-M%)5.1%4.0%替格瑞洛组(n=9,333)氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林1.1%ARRP=0.00121%RRRNNT=91心血管死亡主要终点事件

8PLATO：替格瑞洛降低心血管事件的同时没有增加主要出血风险NSNS0累积发生率(%,每年)(K-M评估)PLATO主要出血123456789101211致死性出血替格瑞洛(n=9,235)氯吡格雷(n=9,186)11.611.2TIMI主要出血NS7.97.7NS需要输红细胞的出血8.98.9NS危及生命/致死性出血5.85.80.30.3WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞[PRBC])等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等

9替格瑞洛获得2014欧美指南的一致优先推荐WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-619AmsterdamEA,etal.Circulation.2014;130:e344-e4262014ESC/EACTS心肌血运重建指南1推荐一种P2Y12受体抑制剂与阿司匹林联用，并维持治疗12个月（除非有禁忌症如大出血风险），选择以下药物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgbid维持)推荐用于无禁忌症的患者NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgbid维持)推荐用于中高危缺血风险且无禁忌症的患者，且不受初始治疗策略(包括接受氯吡格雷预治疗)影响IB氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg/d维持）：当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或禁用时，才使用氯吡格雷IBESC/EACTS:欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACS:急性冠脉综合征；STEMI:ST段抬高的心肌梗死；ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征2014ACC/AHANSTE-ACS指南2对于接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗，且无禁忌症的NSTE-ACS患者，推荐应用P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林治疗12个月替格瑞洛：180mg负荷剂量，继而90mgbid氯吡格雷：300mg或600mg负荷剂量，继而75mgqdIB接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗的NSTE-ACS患者，相比氯吡格雷优先选择替格瑞洛作为P2Y12抑制剂疗法是合理的IIaB

102015ESCNSTE-ACS指南再次推荐：P2Y12受体抑制剂优选替格瑞洛口服抗血小板治疗推荐推荐级别证据水平阿司匹林推荐用于所有无禁忌症的NSTE-ACS患者，负荷剂量150-300mg（之前未使用阿司匹林者），维持剂量75-100mg/日，无论何种治疗策略长期使用。Aspirinisrecommendedforallpatientswithoutcontraindicationsataninitialoralloadingdosedof150–300mg(inaspirin-naivepatients)andamaintenancedoseof75–100mg/daylong-termregardlessoftreatmentstrategy.IA在阿司匹林的基础上建议加用一种P2Y12受体抑制剂，应用时间为12个月，除非患者存在禁忌证如过度出血风险。AP2Y12inhibitorisrecommended,inadditiontoaspirin,for12monthsunlesstherearecontraindicationssuchasexcessiveriskofbleeds.IA替格瑞洛(负荷剂量180mg，日剂量90mgbid)：推荐用于所有无禁忌证*、缺血中-高风险患者（如肌钙蛋白升高），不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷）Ticagrelor(180mgloadingdose,90mgtwicedaily)isrecommended,intheabsenceofcontraindications*,forallpatientsatmoderate-to-highriskofischaemicevents(e.g.elevatedcardiactroponins),regardlessofinitialtreatmentstrategyandincludingthosepretreatedwithclopidogrel(whichshouldbediscontinuedwhenticagrelorisstarted).IB普拉格雷(负荷剂量60mg，日剂量10mg)：推荐用于无禁忌证**、准备接受PCI治疗者。Prasugrel(60mgloadingdose,10mgdailydose)isrecommendedinpatientswhoareproceedingtoPCIifnocontraindication.IB氯吡格雷(负荷剂量300–600mg，日剂量75mg)：推荐仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷或需要口服抗凝药治疗的患者Clopidogrel(300–600mgloadingdose,75mgdailydose)isrecommendedforpatientswhocannotreceiveticagrelororprasugrelorwhorequireoralanticoagulation.IB出血高风险者，药物洗脱支架(DES)置入术后，可考虑应用P2Y12受体抑制剂3-6个月治疗。P2Y12inhibitoradministrationforashorterdurationof3–6monthsafterDESimplantationmaybeconsideredinpatientsdeemedathighbleedingrisk.IIbA冠状动脉解剖情况未知的患者，不推荐应用普拉格雷。Itisnotrecommendedtoadministerprasugrelinpatientsinwhomcoronaryanatomyisnotknown.IIIB*替格瑞洛禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血**普拉格雷禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血，缺血性卒中或TIA，一般不建议年龄≧75岁或体重<60kg的患者使用RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320

11国内多项指南同样对替格瑞洛进行了推荐2012非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南1接受PCI治疗（尤其是置入药物洗脱支架）的NSTE-ACS患者，术后给予：氯吡格雷75mg/d、普拉格雷10mg/d或替格瑞洛90mg，2次/d，并维持治疗至少12个月2012中国经皮冠状动脉介入治疗指南2未服用过氯吡格雷者可给予600mg负荷剂量，其后75mg/d继续维持替格瑞洛口服负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d普拉格雷口服负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d2015急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南3STEMI直接PCI（特别是置入DES患者），应给予：负荷剂量替格瑞洛180mg，以后90mg/d，每日2次，至少12个月氯吡格雷600mg负荷量，以后75mg/次，每日1次，至少12个月挽救性PCI或延迟PCI时，P2Y12抑制剂的应用与直接PCI相同中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志,2012,40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志,2012,40(4):271-277.3.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志,2015,43(5):380-393.虽然替格瑞洛被国内外多项指南推荐，但目前中国临床使用经验相对不足

12目录替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛抗血小板治疗展望

13共识核心内容替格瑞洛作用机制替格瑞洛临床应用建议替格瑞洛的不良反应及处理原则替格瑞洛临床用药相关问题

14替格瑞洛与氯吡格雷的药理特性比较氯吡格雷替格瑞洛作用机制前体药物，非可逆性结合活性药物，可逆性结合使用频率一天一次一天两次起效时间2~8h30min~4h作用消失时间7~10天3~5天中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

15替格瑞洛：非前体药物，不经肝酶代谢，直接起效SchomigA.NEJM361;11:1108-11氯吡格雷：经过酯化作用和2步氧化作用成为活性代谢产物普拉格雷：经过1步氧化作用成为活性代谢产物替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷活性代谢产物中间代谢产物前体药在体内无生物转化不同P2Y12受体抑制剂代谢途径受基因多态性影响替格瑞洛：无需激活，本身为活性药物，且代谢产物亦具有活性不受基因多态性影响结合水化作用

16中国ACS患者后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集后羿研究：随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周血小板聚集抑制（IPA）.IPA临床意义尚未确定24hP2Y12反应单位<240的患者比例：替格瑞洛组100%，氯吡格雷组仅75.9%ChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.030中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.078.027.479.426.00.5h2h8h24h6周血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P<0.0001P<0.0001P<0.0001替格瑞洛组IPA为氯吡格雷的4.9倍《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对于急诊PCI具有重要意义

17与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制快速达峰，并能长时间维持研究纳入上海交大附属新华医院1200例行PCI的患者，分为氯吡格雷组600例和替格瑞洛组600例，观察口服负荷剂量药物后2、24、48h血小板聚集抑制情况血小板抑制率（%）P=0.09P<0.05P<0.05P<0.0558.2±5.258.1±5.362.1±5.575.2±20.575.4±19.563.4±8.578.4±18.664.3±7.4替格瑞洛与氯吡格雷经ADP途径的血小板抑制率比较李志华,等.中国介入心脏病学杂志，2015；8（23）：45-49

18替格瑞洛具有抑制P2Y12受体和腺苷摄取的双重作用机制1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.9.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120ENT：平衡型核苷转运载体√抗血小板效应抑制P2Y12受体1,2加强的局部腺苷反应可导致：√额外的血小板聚集/活化抑制作用3√心肌保护6√血管舒张5,7,8√一过性呼吸困难7抑制ENT-1对腺苷再摄取3,4,6红细胞替格瑞洛ENT-1腺苷血小板活化/聚集血小板P2Y12A2A抑制抑制《替格瑞洛临床应用中国专家共识》9：替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度，导致额外的血小板抑制，并增加冠脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死（MI）面积、抑制动脉内膜增生。

19替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合，降低出血风险1,2替格瑞洛结合位点为“囊袋”，可逆结合构象不变，解离后血小板功能迅速恢复替格瑞洛与受体可逆结合并完整离开受体替格瑞洛ADPP2Y12噻吩并吡啶类药物占据ADP结合位点，共价结合结构改变，受体永久失活。血小板功能恢复依赖于新生的血小板噻吩并吡啶类药物ADP:二磷酸腺苷1.HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259–274.2.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.3.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120《替格瑞洛临床应用中国专家共识》3：替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合，起效快、失效也快，可能有利于减少出血风险以及出血的处理。

20共识主要包括以下内容替格瑞洛作用机制替格瑞洛临床应用建议STEMINSTE-ACS拟行CABG的ACSACS特殊人群非心脏外科手术患者替格瑞洛的不良反应及处理原则替格瑞洛临床用药相关问题

211.STEMI患者：尽早服用，长期维持中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120替格瑞洛应尽早使用，推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量180mg，然后维持剂量90mg、2次/d替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：

22ATLANTIC研究：替格瑞洛尽早使用显著降低确定的支架血栓*风险24h0%vs0.8%P=0.00830天0.2%vs1.2%P=0.02MontalescotG,etal.NEnglJMed.2014;371(11):1016-1027.Supplementto:MontalescotG,etal.NEnglJMed.2014;371(11):1016-1027CutlipDE,etal.Circulation2007;115:2344-2351发生确定的支架血栓的患者百分比（%）值得注意的是：院前组24h内确定的支架血栓发生率0OR：比值比*按照美国学术研究联盟(ARC)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓3国际、多中心、随机、双盲研究，入选1862例STEMI患者，分别于院前（救护车上）和院内（导管室内）给予替格瑞洛治疗。主要疗效终点：PCI术前ST段回落未达70%的患者比例和开始血管造影时梗塞动脉未达TIMI血流3级的患者比例的复合终点。主要安全终点：治疗48h内及30天治疗期间非CABG相关主要出血、危及生命的出血或次要出血（使用PLATO定义的出血）时间（天）OR：0.19（0.04-0.86）P=0.0281%服药至手术中位时间院前组63分钟，院内组28分钟，院前vs院内仅相差31分钟2院内替格瑞洛院前替格瑞洛

232.NSTE-ACS患者：根据再灌注策略进行治疗对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的患者，应尽快给予替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d）对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d）替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

243.拟行CABG的ACS患者：根据缺血和出血风险，选择适当的治疗时机ACS患者择期行CABG，术前停用替格瑞洛5天如患者存在缺血高危因素（如左主干或近端多支病变），可不停用替格瑞洛出血和缺血风险均较高时，可于术前5天停用替格瑞洛，用静脉血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂过渡治疗术后认为安全时应尽快恢复替格瑞洛使用CABG术后优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

254.ACS特殊人群：根据人群特点选择治疗剂量和维持时间对于血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾脏病及复杂冠脉病变等，抗血小板治疗首选替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg2次/d）与阿司匹林联合应用至少12个月；对于肾功能不全的患者，替格瑞洛无需根据肾功能调整使用剂量。鉴于替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎；对于≥75岁高龄患者，鉴于其出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风险；对于已知CYP2C19中间、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残留高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优先选择替格瑞洛。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

264.1ACS特殊人群之糖尿病患者：血小板反应性高，抗血小板治疗存在挑战糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强独立预测因子。ACS患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加1.8倍，MI风险增高1.4倍。糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而导致血小板反应性增高。尽管阿司匹林联合氯吡格雷治疗改善了ACS患者的预后，但伴有糖尿病的患者在随访期间仍有较高的不良事件风险。即使增加氯吡格雷剂量后，事件风险仍然较高。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

27PLATO研究：国际多中心、双盲、双模拟、随机对照研究，入组18624例ACS患者，在阿司匹林基础上，随机给予替格瑞洛180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血PLATO-DM亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛降低ACS-DM患者主要事件风险JamesS,etal.EurHeartJ2010;31:3006–3016.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120随机化后的天数心血管死亡/心梗/卒中(%)替格瑞洛(n=2326)氯吡格雷(n=2336)06012018024030036014.1%16.2%2015105010.2%8.4%交互p值=0.49非糖尿病患者替格瑞洛(n=6999)氯吡格雷(n=6952)HR(95%CI)=0.83(0.74–0.93)HR(95%CI)=0.88(0.76–1.03)交互P值大于0.1，表明DM组和非糖尿病组获益趋势无差异PLATO研究糖尿病患者2.1%ARRARR：绝对风险降低《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态（有糖尿病与无糖尿病比较，P=0.49）及血糖水平（血糖≥6.8mmol/L比血糖＜6.8mmol/L，P=0.52）的影响。在糖化血红蛋白≥6%的患者中，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险显著减少1.8%，全因死亡绝对风险显著减少1.8%，与总体人群结果一致，且不增加主要出血风险。

28CKD是ACS患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物的代谢。因此，ACS合并CKD的患者缺血风险和出血风险均显著增高《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：4.2ACS特殊人群之CKD患者：抗血小板治疗需要兼顾缺血和出血风险中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

29PLATO-CKD亚组：替格瑞洛能显著降低ACS合并CKD患者心血管事件和死亡风险《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：替格瑞洛较氯吡格雷主要终点时间（17.3%比22.0%，P＜0.05）和全因死亡风险（10.0%vs.14.0%，P＜0.05）更低，同时不增加主要出血风险（15.1%比14.3%，P＞0.05）。提示ACS患者在合并CKD的情况下，使用替格瑞洛并未影响其获益和增加出血风险。0.05心血管死亡/心梗/卒中发生率(K-M%)0.250.200.150.100.000.05060120180240300360替格瑞洛组氯吡格雷组天17.3%22.0%HR:0.77;95%CI:0.65-0.905.8%4.5%心血管死亡/心梗/卒中0.250.200.150.100.000.05060120180240300360天全因死亡发生率(Kaplan-Meier)氯吡格雷组替格瑞洛组全因死亡HR:0.72;95%CI:0.58-0.891.JamesStefan,etal.Circulation.2010;122:1056-10672.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120PLATO研究：国际多中心、双盲、双模拟、随机对照研究，入组18624例ACS患者，在阿司匹林基础上，随机给予替格瑞洛180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血4.7%ARR1.3%ARR

30替格瑞洛极少依赖肾脏代谢和排泄，肾功能不影响其疗效FDABrilintaPRESCRIBINGINFORMATION.2013.替格瑞洛片中国说明书2012中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120替格瑞洛美国说明书1替格瑞洛中国说明书2肾损害患者无需进行剂量调整肾损害对替格瑞洛的药代动力学影响较轻《替格瑞洛临床应用中国专家共识》3：替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%，因此受肾功能影响较小。严重肾功能不全（CrCl<30ml/min）患者与正常肾功能患者相比，替格瑞洛的药效学、药动学及安全性数据无统计学意义，提示在严重肾功能不全的患者中替格瑞洛无需调整剂量。CrCI：肌酐清除率

314.3ACS特殊人群之复杂冠脉病变患者：解剖学中高危人群，替格瑞洛治疗获益大1.KotsiaA,etal.AmHeartJ2014;168(1):68-75.2.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-12017.6%14.9%8.0%6.8%HR=0.85(95%CI0.73-0.98)HR=0.85(95%CI0.74-0.98)2520151050060120180240300350随机化后天数复杂病变组，氯吡格雷复杂病变组，替格瑞洛非复杂病变组，氯吡格雷非复杂病变组，替格瑞洛心血管死亡/心梗/卒中事件发生率(%)ARR2.7%ARR1.2%在PLATO研究中，共15,388名患者明确冠状动脉病变程度，其中30％患者为复杂病变。复杂冠状动脉病变定义为三支病变、左主干病变及冠脉搭桥术后病变。HR:风险比；CI:置信区间；ARR:绝对风险降低复杂与非复杂冠脉病变组间P=0.99《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：复杂冠脉病变属于解剖学因素中的高危冠脉病变以及部分中危冠脉病变，包括弥漫性（长度＞20mm）病变、近端节段极度弯曲或极度成角（＞90º）病变、慢性完全闭塞性病变、无保护左主干病变、静脉桥血管病变、开口部病变、血栓性病变以及严重钙化病变等。ACS患者不论是否存在复杂冠脉病变，均能从替格瑞洛治疗中获益，但复杂病变患者绝对获益更大。复杂冠脉病变患者中，替格瑞洛绝对心血管获益显著

324.4ACS特殊人群之高龄患者：风险高，抗血小板治疗需要权衡风险/获益目前关于高龄人群的定义并不一致，多指年龄≥75岁的患者。高龄ACS患者临床情况复杂，常表现不典型，合并疾病多，死亡风险高，抗栓治疗和血运重建治疗并发症发生率高，风险/获益比存在争议。高龄患者抗血小板治疗的决策不仅需要考虑生理年龄，还应体现个体化原则。PLATO研究入选≥75岁的老年患者2878例，＜75岁的15744例，发现替格瑞洛较氯吡格雷在主要终点事件、MI、心血管死亡、明确支架血栓、全因死亡等方面的临床获益在两个年龄之组间无显著差异，并且两组均未增加总体主要出血。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

334.5ACS特殊人群之氯吡格雷低反应性患者：冠心病缺血事件的重要预测因素，亚裔患者中比例高研究发现，部分患者在服用氯吡格雷后其血小板聚集未被有效抑制，该现象称为“氯吡格雷低反应性”，是冠心病缺血事件的重要预测因素。其发生机制尚不清楚，目前认为与CYP2C19基因多态性等因素相关。依据CYP2C19的不同基因型表现，可分为超快代谢型、快速代谢型、中间代谢型和慢代谢型。临床中约18%~45%的人群为氯吡格雷中间代谢型，2%~15%的患者为氯吡格雷慢代谢型，这两型均与氯吡格雷低反应性显著相关。而在亚洲，中间代谢型（约50%）、慢代谢型（约13%~23%）的患者比例远远高于欧美国家。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

34中国人群：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著抑制血小板高反应性患者血小板聚集服用氯吡格雷维持剂量患者中47.06%存在血小板高反应性血小板高反应性者替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗24h后P2Y12反应单位44.38±40.26212.58±52.34P2Y12反应单位P<0.001《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：对于已知CYP2C19中间、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残留高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优先选择替格瑞洛1.PanLi,LipingMa,etal.ScientificReports.2015.DOi:10.1038/srep137892.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120前瞻性、随机、单中心、单盲研究，纳入48例STEMI、NSTEMI或冠脉支架再梗的血小板高反应性患者，24例给予替格瑞洛，24例给予负荷剂量的氯吡格雷，观察服药24h后血小板P2Y12反应单位。血小板聚集抑制的临床意义尚未确定

355.非心脏外科手术患者：根据手术的紧急程度、出血和缺血风险制定给药方案抗血小板方案的调整应充分权衡外科手术的紧急程度和患者出血-血栓的风险，需多学科医生会诊选择优化的治疗方案；对于支架植入术后4~6周行紧急非心脏外科手术患者，建议继续双联抗血小板治疗，除非出血的相对风险超过预防支架血栓的获益；择期手术尽量推迟至裸金属支架植入后4周（最好3个月）、药物洗脱支架（DES）植入后12个月（新一代DES术后6个月）；对于心脏事件危险较低的患者，术前5~7天停用阿司匹林和替格瑞洛，术后保证止血充分后重新用药；对于心脏事件危险较高的患者，建议不停用阿司匹林，替格瑞洛停用5天；其中出血风险低危者，建议不停用阿司匹林和替格瑞洛《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

36共识主要包括以下内容替格瑞洛作用机制替格瑞洛临床应用建议替格瑞洛的不良反应及处理原则出血呼吸困难心动过缓痛风替格瑞洛临床用药相关问题

37出血处理策略：轻微出血无需停药，严重出血控制后尽快恢复使用评估出血风险：综合考虑既往出血病史、合并出血高危疾病、现有检查结果与出血风险评分；出血高危患者，如近期创伤/手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血、有活动性病理性出血、颅内出血病史或中-重度肝损害的患者禁用替格瑞洛；有上消化道出血病史，≥75岁高龄，联用华法林、类固醇、非甾体类抗炎药，幽门螺杆菌感染的患者应合用质子泵抑制剂；对于近期接受过冠脉造影、PCI、CABG或其他手术操作且服用替格瑞洛的患者，一旦出现低血压，即使未发现出血迹象，仍应怀疑出血可能；替格瑞洛使用过程中发生的出血，根据出血部位及严重程度进行处理：轻微出血应尽可能采用局部压迫或药物止血，除非出血风险大于缺血风险，不建议停用替格瑞洛；严重或危及生命的出血，应停用P2Y12受体拮抗剂，在积极对症支持治疗的基础上，使用止血药物或输注血小板；出血控制后，当临床判断安全时，应尽快恢复替格瑞洛的使用。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

38呼吸困难处理策略：确诊后根据患者耐受情况选择是否停药有哮喘/慢性阻塞性肺病病史的患者慎用替格瑞洛；替格瑞洛治疗过程中如患者出现呼吸困难，应首先评估呼吸困难的严重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因导致的呼吸困难；如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考虑停止替格瑞洛治疗；如果呼吸困难较轻且患者能耐受，继续替格瑞洛治疗，并对其进行密切观察。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

39PLATO-呼吸困难亚组：替格瑞洛呼吸困难多为轻中度，多在早期发作，停药后多数可缓解指标替格瑞洛（n=9235）氯吡格雷（n=9186）呼吸困难发生率(%，n)重度14.5（1339）0.4（39）8.7（798）0.3（24）发作中位时间(d)2343因呼吸困难停药(%)0.90.1《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：替格瑞洛相关的呼吸困难常在用药后早期出现，多数患者可以耐受或在3d内自发改善，鉴于停药或换药会使ACS高危患者的临床获益减少，风险增加，故需谨慎。在排除其他原因后，如呼吸困难持续3d仍不缓解，可考虑换用氯吡格雷。1.StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–15462.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120PLATO呼吸困难亚组：数据来自PLATO研究，共纳入18421例ACS患者，其中9235例接受替格瑞洛、9186例接受氯吡格雷。主要终点事件：心梗卒中和心源性死亡复合终点

40心动过缓：替格瑞洛引发的心室长间歇无需特殊处理，可自行缓解在心动过缓事件风险较高的患者中，如患有病态窦房结综合征、二度或三度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器，替格瑞洛临床经验有限，使用时需谨慎；尚无证据显示替格瑞洛不能与引起心动过缓的药物联用；替格瑞洛引发的心室长间歇常可自行缓解，通常无需特殊处理，但应密切关注。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

41痛风：替格瑞洛影响血清尿酸水平，尿酸水平高者慎用对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者需慎用替格瑞洛；不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

42共识主要包括以下内容替格瑞洛作用机制替格瑞洛临床应用建议替格瑞洛的不良反应及处理原则替格瑞洛临床用药相关问题换药方法漏服对策与其他抗栓药物的联用

43推荐氯吡格雷换为替格瑞洛，起始负荷剂量已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者，需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mg2次/d，不增加出血风险；除非存在严重的不良反应或出血，不建议将替格瑞洛换为氯吡格雷，如需换用，无出血时建议给予300mg-600mg负荷剂量。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

44RESPOND研究：氯吡格雷换为替格瑞洛能更强效抑制血小板聚集2015ESCNSTE-ACS指南2替格瑞洛(负荷剂量180mg，日剂量90mgbid)：推荐用于所有无禁忌证、缺血中-高风险患者（如肌钙蛋白升高），不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷）（I/B）Ticagrelor(180mgloadingdose,90mgtwicedaily)isrecommended,intheabsenceofcontraindications,forallpatientsatmoderate-to-highriskofischaemicevents(e.g.elevatedcardiactroponins),regardlessofinitialtreatmentstrategyandincludingthosepretreatedwithclopidogrel(whichshouldbediscontinuedwhenticagrelorisstarted).替格瑞洛中国说明书2012RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320替格瑞洛氯吡格雷IPA绝对升高26.4%IPA绝对下降24.5%换药后血小板聚集抑制率变化情况RESPOND研究经透光率集合度法(LTA)将受试者分为应答者(血小板聚集率绝对变化>10%)和无应答者(血小板聚集绝对变化≤10%)。研究采用交叉设计，评价两种药物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg负荷剂量，替格瑞洛180mg负荷剂量血小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定；该研究在稳定性冠心病(CAD)人群中进行，替格瑞洛仅适用于ACS患者换用换用

45我国研究：氯吡格雷换为替格瑞洛，负荷剂量血小板抑制效果更优1.刘然，等。中国介入心脏病学杂志.2014,22(1):12-17.2.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120换药后负荷和非负荷量组3d血小板聚集抑制情况血小板聚集抑制率（%）17.6±7.225.7±18.3P=0.008换药后负荷和非负荷量组TIMI主要出血事件发生率TIMI定义的主要出血事件发生率（%）7.312.6P=0.083前瞻性研究，入选154例对氯吡格雷低反应拟换用替格瑞洛的ACS患者，分为负荷剂量（n=72）和非负荷剂量（n=82）组，电话或门诊随访患者出院后9、30、90d临床事件。主要终点事件：ADP诱导的血小板聚集率变化情况。血小板聚集抑制临床意义尚未确定《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者，需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mg2次/d，不增加出血风险

46TWICE研究：替格瑞洛漏服单次剂量血小板聚集抑制率仍高于氯吡格雷漏服单剂量替格瑞洛IPA低于氯吡格雷漏服1天漏服2天漏服3天替格瑞洛BID氯吡格雷QD给药天数eIPA（%）平均eIPA：81.1%平均eIPA：55.0%P<0.001eIPA：估算的血小板聚集抑制率TWICE研究：数据来自瑞士药物事件监测系统数据库，随机纳入677例服用QD剂量和677例服用BID剂量冠心病患者的漏服数据，血小板抑制率估算根据ONSET/OFFSET研究。血小板聚集抑制率（IPA）的临床意义尚未确定《替格瑞洛临床应用中国专家共识》2：替格瑞洛治疗过程中应尽量避免漏服；漏服1次剂量，并不会影响抗血小板效果，无需补服单剂量更易漏服：治疗30d，25.7%BID用药患者连续2次漏服；46.8%QD患者至少漏服1次替格瑞洛漏服1天剂量时IPA与氯吡格雷仍有可比性1.VrijensB,etal.BrJClinPharmacol.2014;77(5):746-55.2.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

47替格瑞洛可与大多数抗栓药物联用，暂不建议与口服抗凝药联用与阿司匹林联用：替格瑞洛与阿司匹林联合时，阿司匹林在初始负荷剂量（300mg）之后的维持剂量不应高于100mg/日与GPI或静脉用抗凝药物联用：替格瑞洛与GPI或肝素、低分子肝素联用时无需调整剂量，但出于安全性考虑，使用时仍需谨慎与口服抗凝药物联用：暂不推荐替格瑞洛与口服抗凝药联用与质子泵抑制剂（PPI）联用：替格瑞洛与PPI联合使用是合理、安全的《替格瑞洛临床应用中国专家共识》：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120GPI:血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂

48目录替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛抗血小板治疗展望

49中国人群替格瑞洛研究项目国内6家中心1970例服用替格瑞洛的ACS患者资料：显示替格瑞洛用于中国ACS人群安全、有效，2年随访无事件生存率达96.1%大禹研究：已在中国人群中开展的旨在调查ACS患者替格瑞洛使用疗效和安全性应龙研究：正在收集我国ACS患者替格瑞洛真实世界使用证据中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

50总结替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国实用经验有限，需要对其使用进行规范：适用患者：STEMI、NSTE-ACS、拟行CABG的ACS患者以及ACS特殊人群安全性：出血：轻微出血无需停药，严重出血控制后尽快恢复使用呼吸困难：确诊后根据患者耐受情况选择是否停药心动过缓：替格瑞洛引发的心室长间歇无需特殊处理，可自行缓解痛风：替格瑞洛影响血清尿酸水平，尿酸水平高者慎用其他问题：换药：推荐氯吡格雷换为替格瑞洛，起始180mg负荷剂量漏服：尽量避免漏服，漏服1次剂量无需补服替格瑞洛中国人群研究正进一步开展，将为中国人群提供更多有效性和安全性证据中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：112-120

51倍林达®（替格瑞洛）简明处方资料[适应症]本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg。[用法用量]口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。[不良反应]在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。[禁忌]对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中-重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。[注意事项]有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。其它注意事项请详见说明书仅供医药专业人士参考，详细资料备索如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通邮件:China.AZDrugSafety@astrazeneca.com或免费热线：4008208116或直线电话：021-52929866阿斯利康（中国）地址:上海市浦东新区亮景路199号邮编:201203电话:（86-21）60302288传真:(86-21)58385113ADD:No.199LiangjingRoadShanghai201203,ChinaTEL:（86-21）60302288FAX:(86-21)58385113http://www.astrazeneca.com.cn

52谢谢！