医学课件奥名润多西他赛

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内容概要肿瘤产品知识奥名润产品介绍奥赛康企业介绍

1奥赛康企业介绍

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3●创办南京海光应用化学研究所●股份制改造，更名为江苏奥赛康药业股份有限公司1992年1998年2003年2005年2011年发展历程●成立南京奥赛康医药集团●成立江苏奥赛康药业有限公司●成立扬州奥赛康药业有限公司

4国家级荣誉公司荣誉

5连续五年获得“中国医药研发产品线最佳工业企业”2010年2011年2012年2013年2014年公司荣誉

6产品概况抗肿瘤类——铂类为主的抗肿瘤产品和抗肿瘤辅助用药产品组合群肿瘤产品群头颈部癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，食管癌等实体瘤经氟尿嘧啶治疗失败后已转移的结直肠癌铂类主要适应症：预防和治疗对蒽环类药物有心脏不良反应的女性乳腺癌患者辅助用药奥诺先主要适应症：其他产品全国抗肿瘤药品种最多的企业之一√全国PPI针剂品种最全的企业之一√消化类——PPI注射剂产品组群PPI产品群急性上消化道，消化性溃疡出血，吻合口溃疡出血预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血PPI主要适应症：其他产品

792项具有自主知识产权的专利其中有60项发明专利、32项外观专利研发实力专利国家药监局颁发的83个药品批准文号其中化学药物注射剂68个、原料药15个新药证书21个批件

8持续的研发投入，占销售额约5%自主筹建生物医药创新园Research&Development机构研研发实力

9产品送检及市场抽检合格率100%质量源于设计规范化的产成品检验标准标准化的注射针剂生产过程精细化的原料药生产过程严格化的原辅料质量控制体系ASK的产品质量首先从产品设计开始，精益求精，关注细节，并贯穿到每个过程的控制，已融入到新版GMP车间的过程管理中，确保每个产品安全、有效生产质量

10GMP认证下一个目标：通过欧盟GMP认证！

11肿瘤产品知识

12肿瘤肿瘤（Tumor）：是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。

13肿瘤的命名生物学行为：良性、交界性和恶性解剖部位：食管癌、胃癌、大肠癌等组织结构：乳头状癌、囊腺癌等细胞来源：鳞癌、腺癌、骨肉瘤等细胞形态：梭形细胞癌、燕麦细胞癌等

14肿瘤的诊断尽管肿瘤的生化、免疫和影像学诊断近年来有了很大的发展，但是要确定是否是肿瘤、肿瘤的良恶性和恶性程度，目前仍然要依赖病理学诊断。病理学诊断被公认为是最后诊断，是金标准。

15肿瘤的治疗外科手术放射治疗化学治疗生物治疗介入治疗综合治疗中医治疗物理疗法内分泌治疗诱导分化治疗

16烷化剂：如CTX、IFO等抗代谢药：如5-Fu、MTX、Ara-C等抗肿瘤抗生素：如ADM、MMC、BLM等抗肿瘤植物药：如CPTs、VCR、NVB、TAX、VP16等铂类抗肿瘤药：DDP、CBP、OXA激素类：TAM其他：L-ASP、DTIC根据作用机制分类

17常见化疗药物缩写中文名称英文名称缩写亚叶酸钙calciumfolinateCF甲氨蝶呤MethotrexateMTX米托蒽醌mitoxantoneMIT奥沙利铂oxaliplatinL-OHP紫杉醇paclitaxel;taxinolPTX,TAX多西紫杉醇taxotere(docetaxel)DOC长春瑞滨vinorelbineNVB卡培他滨capecitabineCap托泊替康topotecanTPT阿霉素AdriamycinADM卡铂carboplatinCBP奈达铂nedaplatinNDP顺铂cisplatinCDDP环磷酰胺cyclophosphamideCTX

18化疗药物的不良反应骨髓抑制：白细胞、血小板下降胃肠道毒性：恶心、呕吐（尤其烷化剂、抗代谢药多见）心脏毒性：心律失常、心肌炎等（蒽环类）神经毒性：长春碱类、DDP、MTX和阿糖胞苷等引起慢性神经毒性；环磷酰胺、氟尿嘧啶、引起的神经病变常是急性或亚急性的。……

19肺癌

20肺癌概况肺癌发病率在大多数国家有明显增高的趋势，在发达国家中在男性恶性肿瘤占首位，女性恶性肿瘤占第2、3位，亦是最常见的死亡率最高的恶性肿瘤从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市的死亡率最高大多数患者就诊时病期已晚（Ⅲ、Ⅳ期）几乎80%以上的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）晚期NSCLC的自然病程为4-6月

21NSCLC治疗方式分期TNM5-年生存率（%）治疗模式IAT1，N0，M0>70手术IBT2，N0，M060手术或手术+辅助化疗IIAT1，N1，M050手术+辅助化疗IIBT2，N1，M0T3，N0-1，M03040手术+辅助化疗IIIAT1-3，N2，M0T3，N1，M010-30手术+辅助化/放疗或+新辅助化疗（N2）IIIBAnyT4,anyN3,M0<10化疗或化疗+放疗IVAnyM1<5化疗+支持治疗

22推荐NSCLC一线化疗方案卫生部《原发性肺癌诊疗规范》2015版化疗方案药物剂量（mg/m2）用药时间时间及周期NP长春瑞滨25d1，d8顺铂80d1q21d×4TP紫杉醇135-175d1顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4GP吉西他滨1250d1，d8顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4DP多西他赛75d1顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4

23乳腺癌

24乳腺癌概况全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌近10年来，我国的乳腺癌发病率上升了3.8%，上海、武汉天津、北京、哈尔滨、等地的发病率都占到当地女性恶性肿瘤的第一、二位，死亡率为13.1-8.7/10万发病年龄始于30岁，高峰在40-49岁就诊时的病期相对偏晚

25改良根治术、保乳术、区段切除、乳房重建等部分乳房照射、短程放疗、乳腺切除术后放疗和放疗、化疗序贯等早期辅助化疗、术前新辅助化疗、术后辅助化疗等雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、芳香化酶抑制剂等分子靶向：曲妥珠单抗等个体化综合治疗治疗方法

26推荐乳腺癌化疗方案原发性乳腺癌规范化诊疗指南（2013年）分期方案用量用法周期辅助化疗方案新辅助化疗方案TAC多西他赛75mg/m2iv,d121d为1个周期，共6个周期多柔比星50mg/m2iv,d1环磷酰胺500mg/m2iv,d1TC多西他赛75mg/m2iv,d121d为1个周期，共4个周期环磷酰胺600mg/m2iv,d1AC—T多柔比星60mg/m2iv,d121d为1个周期，共4个周期环磷酰胺600mg/m2iv,d1序贯以多西他赛100mg/m2iv,d1FEC—T氟尿嘧啶500mg/m2iv,d121d为1个周期，共3个周期表柔比星100mg/m2iv,d1环磷酰胺500mg/m2iv,d1序贯以多西他赛100mg/m2iv,d1复发化疗方案转移化疗方案T多西他赛60～100mg/m2iv,d121d为1个周期AT多西他赛75mg/m2iv,d121d为1个周期多柔比星50mg/m2iv,d1XT多西他赛75mg/m2iv,d121d为1个周期卡培他滨950mg/m2po,bidd1～d14

27前列腺癌

28前列癌概况前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤2012年我国前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。发病年龄在55岁前较低，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增长，高峰年龄是70～80岁。家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早，年龄≤55岁的患者占43%

29推荐前列腺癌化疗方案分期方案用量用法周期难治性转移性DP多西他赛75mg/m2iv,d1每3周1疗程强的松或强的松龙5mgpo,bidd1～d21中国前列腺癌诊断治疗指南（2014年）

30奥名润产品介绍

312022/10/6奥名润

32独特的作用机制：多西他赛属微管解聚抑制剂多西他赛通过破坏微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的这种细胞毒作用与紫杉醇相似，但稳定微管作用比紫杉醇大2倍，治疗瘤谱也较紫杉醇更广多西他赛作用机制

33结构差异：多西紫杉醇与紫杉醇相同点：紫杉类特征结构4，5位：含O四环结构不同点：P：苯甲酰苯基D：烷氧基P：乙酰基D：羟基多西紫杉醇的取代基团空间位阻小，极性基团亲水性强，因此多西紫杉醇与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍。

34用法用量多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须给予糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。推荐剂量为75mg/m2滴注一小时，每三周一次。临用前将多西他赛所对应的溶剂全部吸入对应的溶液中，轻轻振摇混合均匀，将混合后的药瓶室温放置5分钟，然后检查溶液是否均匀澄明，根据计算病人所用药量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液的注射瓶或注射袋中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.9mg/ml。

35主要不良反应骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重（低于500个/mm3），可逆转且不蓄积。过敏反应：部分病例可发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。部分病例也可发生轻度过敏反应。如脸红，伴有或不伴有搔痒的红斑，胸闷，背痛，呼吸困难，药物热或寒战。体液潴留：经过4周期治疗或累积剂量达400mg/m2后，发生液体潴留，并可能发展至全身水肿。为了减少液体潴留，应给病人预防性使用皮质类固醇。

36多西他赛在乳腺癌的临床应用

37多西他赛治疗转移性乳腺癌的里程碑研究多西他赛单药的里程碑研究多西他赛vs.阿霉素TAX303多西他赛vs.紫杉醇TAX311多西他赛联合方案的里程碑研究多西他赛+阿霉素vs.环磷酰胺+阿霉素TAX306

38TAX303

39研究方案：多西他赛100mg/m2q3wks,静滴阿霉素75mg/m2q3wks，静滴StephenChan,etal.JournalofClinicalOncology.1999;17(8):2341-2354多西他赛单药治疗的III期41个中心临床研究（TAX303）

40缓解率：StephenChan,etal.JournalofClinicalOncology.1999;17(8):2341-2354多西他赛单药治疗的III期41个中心临床研究（TAX303）治疗百分率（%）多西他赛组（n=161）阿霉素组（n=165）ITT治疗患者45.329.7内脏转移患者46.329.4对其它化疗方案耐药患者47.424.7

41多西他赛单药治疗的III期41个中心临床研究（TAX303）安全性：StephenChan,etal.JournalofClinicalOncology.1999;17(8):2341-2354多西他赛组（n=161）阿霉素组（n=165）P值重度中性粒C减少78.6%77.8%粒减性发热5.7%12.3%P.05血小板减少4.4%40.4%P.05重度液体潴留5.0%0不可逆充血性心衰03.7%

42研究结论：在转移性乳腺癌治疗中，多西他赛与阿霉素相比显示出有更高缓解率在既往接受过化疗的乳腺癌患中，多西他赛较阿霉素显著提高了有效率多西他赛单药治疗的III期41个中心临床研究（TAX303）

43比较多西他赛和紫杉醇治疗蒽环类失败的复发转移性乳腺癌的疗效随机Ⅲ期临床试验（TAX311）

44共入选449例蒽环类耐药的复发转移乳腺癌患者随机分为单用多西他赛和单用紫杉醇两组多西他赛用法：100mg/m2，1小时内输注，3周为1周期紫杉醇用法：175mg/m2，3小时内输注，3周为1周期共有444例患者接受了药物治疗，并可评价不良反应，多西他赛组、紫杉醇组均为222例Jonesetal.JClinOncol2005;23:5542–5551.基本资料

45多西他赛组紫杉醇组Ｐ值总有效率37.4％26.4％0.02中位进展时间5.7月3.6月＜0.0001中位总生存期15.4月12.7月＜0.03Jonesetal.JClinOncol2005;23:5542–5551.研究结果

46不良反应多西他赛组紫杉醇组白细胞减少93.3％54.5％感染14％5％乏力23.9％6.8％水肿11.3％4.5％黏膜炎10.4％0.5％神经运动性毒性症状9％4.5％神经感觉性毒性症状8.6％4.5％Jonesetal.JClinOncol2005;23:5542–5551.

47主要结论多西他赛较紫杉醇显著提高ORR(37%vs.26%,p<0.02)多西他赛较紫杉醇显著延长TTP与OS尽管多西他赛组3/4级血液学和非血液学毒性较多，但随治疗时间的延续，两组的生活质量评分无显著性差异Jonesetal.JClinOncol2005;23:5542–5551.48

48国际多中心随机III期临床研究治疗转移性乳腺癌的疗效比较（TAX306）

49共50个中心n=213AD组：阿霉素50mg/m2+多西他赛75mg/m2n=210AC组：阿霉素60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2均为第一天给药，每21天为一周期（随机进入AD组患者预服地塞米松3天，8mg，2次/天，从多西他赛给药前一天开始）研究设计Nabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.

50比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的临床疗效（p=0.012)CRPRORR（%）近期疗效亚组（≥3个器官转移ADACNabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.

51比较AC方案，多西他赛+阿霉素具有更高的临床效益(p=0.0153)P=0.0138p=0.0138p=0.0479(周）ADAC中位TTP（周）37.131.91年疾病无进展率29%19%中位至治疗失败时间25.623.7Nabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.远期疗效

52两组主要的急性3/4级不良事件是自然状况下的血液学毒性，表现为3/4级粒细胞减少和粒细胞减少性发热在没有造血生长因子预防性应用下，AD的中性粒细胞减少性发热比例较高，但很少伴感染，不引起意外败血症死亡3/4级的严重非血液学毒性均小于10%。AD：腹泻（8%），严重虚弱（8%），水肿（1%）不良反应Nabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.

53主要结论AD方案相比AC方案：显著提高总体缓解率显著延长TTP和TTF两组总生存相当AD方案的毒性持续时间较短且可处理AD方案是转移性乳腺癌一线治疗中第一个被证实优于标准含蒽环类方案(AC)的化疗方案Nabholtzetal.JClinOncol2003;21:968–975.54

54多西他赛在肺癌的临床应用

55一线治疗：TAX326试验二线治疗：TAX317试验TAX320试验多西他赛治疗NSCLC的研究

56国际大规模的III期、多中心随机研究(TAX326)

57治疗方案随机化多西他赛75mg/m2IV+顺铂75mg/m2IVq3wk多西他赛75mg/m2IV+卡铂AUC6IVq3wk去甲长春花碱25mg/m2IVd1,8,15,22+顺铂100mg/m2IVd1q4wk激素预处理:多西他赛治疗组地塞米松8mgPObid6doses(在TAX静滴前12小时给予首剂)分层:Stage(IIIBorIV)地理区域GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)

58近期疗效GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)参数多西他赛/顺铂(n=408)去甲长春花碱/顺铂(n=404)ORR32*25*CR22PR3023SD4842PD1821*p=.029(Fisher’sExactTest)

59生存结果GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)参数多西他赛/顺铂(n=408)去甲长春花碱/顺铂(n=404)中位生存（月）11.310.1(95%CI)(10.1-12.4)(9.2-11.3)生存率（%）1-年生存率46412-年生存率2114

60多西他赛/顺铂去甲长春花碱/顺铂累计概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124273033生存时间(月)远期生存P=.044,AdjustedLog-Rank（至2002、11）1-年生存：DC46%vsVC41%2-年生存：DC21%vsVC14%GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)

61不良反应*P<.01vsVC(Fisher’sExactTest).GrallaRJ,etal.ProcAmSocClinOncol2002;21:310a.(abstr&poster1196)%of患者多西他赛/顺铂(n=396)多西他赛/卡铂(n=401)去甲长春花碱/顺铂(n=406)血液学毒性中性粒细胞减少757479粒缺性发热545感染8118血小板减少374贫血7*11*24非血液学毒性恶心10*6*16呕吐8*4*16

62结论多西他赛/顺铂方案的总缓解率明显高于去甲长春花碱/顺铂多西他赛/顺铂的试验方案的总生存和2年生存率有优于去甲长春花碱/顺铂的趋势，但无统计学差异与含多西他赛的试验方案相比，含去甲长春花碱方案有着明显更高的3/4度恶心、呕吐和贫血的发生率

63NSCLC--多西他赛与最佳支持治疗比较的III期临床研究（TAX317）

64更长的中位TTP多西他赛（n=55)BSC(n=49)P值中位缓解期（ITT）26周---中位进展时间（ITT）12周7周0.004

65更高的一年生存率（%）患者比率50403020104016一年生存率（%）多西他赛75mg/m2BSC

66更好的临床效益和生活质量（%）患者比率5040302010虚弱疼痛肺部症状运动/感感染觉神经BSC多西他赛75mg/m2

67NSCLC--多西他赛VS去甲长春花碱或IFO的III期临床研究（TAX320）

68研究设计该研究为多中心、开放性、平行的三组随机对照入选标准：--患者曾接受大量治疗，包括铂类及紫杉醇--从人员资料分析，患者预后差，中位年龄：60岁--患者有转移性肿瘤，1/3病例有明显的内脏转移（>3个）主要观测指标：生存期J.Clin.Oncol.2000;18(12):2354-62

69将患者随机分入：--多西他赛100mg/m2，75mg/m2（静滴1小时，每三周重复）--去甲长春花碱/异环磷酰胺IFO（第1，8，15天/第1-3天）（每三周重复）多西他赛组：在治疗前一天开始口服地塞米松，每次8mg，BID，连用5个总剂量患者共接受6个周期化疗，或当出现肿瘤进展或发生无法耐受的不良反应时终止治疗治疗方案J.Clin.Oncol.2000;18(12):2354-62

70多西他赛去甲长春花碱/IFO1007530/2病例数125/121125/121123/119有效率1年生存率中位缓解期11%P=.0017%P=.0361%32周26周39周21%19%32%TAX75mg/m2组患者的疾病控制率（客观缓解与稳定）为43%而去甲长春花碱/异环磷酰胺组为32%疾病稳定NR36%31%研究结果J.Clin.Oncol.2000;18(12):2354-62

71生存情况患者百分比（%）10504030201年生存率（%）3219TAX75mg/m2NVB/IFOTAX能显著延长预后极差的NSCLC患者的生存时间P=0.025）TAX治疗组患者的1年生存率是对照组的1.7倍.0J.Clin.Oncol.2000;18(12):2354-62

72与去甲长春花碱/IFO相比，TAX75mg/m2组所致的严重恶心，呕吐和感觉神经异常的发生率低与去甲长春花碱/IFO相比，接受多西他赛治疗的的患者生存质量更好，表现为患者疲劳、疼痛评分总QOL评分及其他症状评分均有改善（P<0.10）T75mg/m2T100mg/m2NVB/IFO4度中性粒C减少54%77%31%4度粒减性发热8%12%1%安全性比较J.Clin.Oncol.2000;18(12):2354-62

73TAX317与TAX320总结两组Ⅲ期临床研究表明，对于曾经接受铂类治疗后病变进展的NSCLC患者，多西他赛治疗向前迈了一步。与BSC相比，延长了中位生存期（9个月vs.4.6个月）及提高了1年生存率（40%vs.16%)。与去甲长春花碱或异环磷酰胺比较，提高了疾病控制率（43%vs.32%)及一年生存率（32%vs.19%）。与BSC或甲长春花碱/异环磷酰胺比较，提供了明显的临床效果，提高了生存质量。

74NCCN推荐多西他赛可用于多种适应症

75NCCN推荐多西他赛可用于多种适应症

76NCCN推荐多西他赛可用于多种适应症

77NCCN推荐多西他赛可用于多种适应症

78NCCN推荐多西他赛可用于多种适应症

79适应症患者类型含DOC方案NSCLC晚期肺癌一线DDP75mg/m2，DOC75mg/m2，3W/C×4晚期肺癌二线DOC60-75mg/m2乳腺癌晚期乳腺癌一线/二线DOC75-100mg/m2+HER2单抗；DOC75-100mg/m2+CAPE头颈部癌鼻咽癌转移/局部进展DOC70mg/m2，d1,FLU1000mg/m2,d2-5,3w/c,同步放化疗III–IVB期鼻咽癌患者DOC75mg/m2，×2w，新辅助化疗，后续DDP40mg/m2同步放化疗食管癌晚期一线/二线1、DOC7.5mg/m2，d1，FLU200-300mg/m2，d1-5，×5w2、DOC7.5mg/m2，d1，CAPE625-825mg/m2，PO，BID，d1-5，×5w卵巢癌晚期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌CBP:AUC5-6，DOC60-75mg/m2，3W/C×6宫颈癌晚期宫颈癌二线DOC单药60-75mg/m2前列腺癌晚期一线DOC75mg/m2，d1±泼尼松，5mg，PO，BID，q3WNCCN指南不同适应症推荐多西他赛用法用量

80谢谢聆听！