神经系统遗传病和其进展讲义

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1、神经系统遗传病和其进展第一节概述遗传性疾病是人的遗传物质在数量、结构或功能上发生改变，干扰了正常的生命活动过程而引起的疾病，也是一类能够通过生殖细胞传递给后代的疾病神经系统遗传病的病种最多,在人类5000余种单基因病中，累及神经系统的约占1/2，以神经系统症状体征为主要临床表现而归为神经系统遗传病或综合征的约300多种儿童神经系统疾病中肯定或可能与遗传有关的疾病占56.9%，成人因患神经系统疾病住院患者约38%属于遗传病（美国华盛顿大学）具有家族性和终生性的特点亨廷顿舞蹈病（HD）：美国东部——英国移民黑朦性痴呆（Tay-Sachs）：犹太人齿状核红核路易氏体萎缩症（DRPLA）：日

2、本马查多-约瑟夫病（MJD）：葡萄牙亚速尔群岛致残率、致死率高，危害性极大分类按遗传方式单基因遗传病：常染色体显性（HD、SCA、DM）常染色体隐性（WD、SMA）X连锁隐性（DMD、SBMA）X连锁显性（部分CMT）多基因遗传病：EP、偏头痛、PD、AD染色体病：数量畸变（先天愚型）结构畸变（易位型先天愚型）线粒体病：线粒体肌病、线粒体脑肌病按主要受累部位周围神经病（CMT、HNPP、Refsum病）脊髓-小脑-脑干系统疾病（OPCA、FRDA、SPG）锥体外系疾病（WD、HD、遗传性扭转痉挛）运动神经元病（ALS、SMA）肌肉疾病（DMD、肌强直、周期性麻痹）神经-皮肤综合征（T

3、S、神经纤维瘤病、AT）头颅及脊柱先天畸形（小头畸形、脊柱裂）发作性疾病（EP、偏头痛、高热惊厥）其它（染色体病、遗传代谢病等）发病机制研究进展动态突变：致病基因内的碱基（三核苷酸）重复序列拷贝数不稳定的异常扩增而导致遗传性疾病的突变遗传早现现象：动态突变在代间传递时，重复序列拷贝数逐代增多，发病年龄逐代提前，症状逐代加重动态突变性遗传病：SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA12、HD、DRPLA、SBMA、DM、脆性X综合征、FRDA、进行性肌阵挛性癫痫等临床表现可见于任何年龄，也可起病于任何年龄出生即异常：先天愚型婴儿期：婴儿型脊肌萎缩症、PKU儿童

4、期：DMD、结节性硬化症少年期：WD、少年型脊肌萎缩症青年期：CMT、强直性肌营养不良成年期：遗传性共济失调中老年期：HD、遗传性共济失调同一疾病在不同年龄发病临床表现可不一样同一家系内部发病年龄可逐代提前（遗传早现）病理损害广泛，临床表现复杂，症状体征多样特征性症状：角膜K-F环（WD）眼底樱桃红斑（黑朦性痴呆）普遍性症状：智能障碍、抽搐等非特异性症状：肌萎缩、肌无力、行为异常等诊断注意事项症状并非一定生来具有先天性疾病并非都是遗传病有家族史的疾病不一定都是遗传病诊断步骤特殊的症状体征家系调查：两代以上或同胞中两个以上出现遗传学检查：染色体检查、酶测定、基因检测其他检查：神经活检、

5、肌肉活检、头部CT、MRI随访预防适龄结婚与生育婚前检查避免近亲结婚携带者检测遗传咨询产前诊断群体普查预防环境污染治疗一般治疗临床水平：手术、药物、训练代谢水平：禁其所忌、去其所余、补其所需酶水平：酶替代基因治疗帕金森病：TH、神经生长因子、骨髓干细胞Duchenne型肌营养不良症（DMD）溶酶体沉积症第二节遗传性共济失调遗传性脊髓小脑型共济失调（SCA）最常见类型（患病率为8~12/10万）一组常见的、具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病多于青少年期和中年期发病，临床以小脑性共济失调为主要特征目前共发现有29个致病基因定位位点，16个致病基因已被克隆，SCA3型最常见，约占AD

6、-SCA的50%多呈常显遗传，少数呈常隐或X连锁隐性遗传CAG三核苷酸动态突变与本病发病有关病理改变主要在小脑、脑干、脊髓步态异常图：A为一50岁正常人脑干，B为一51岁SCA3/MJD患者脑干，可见患者的脑桥明显萎缩URubet.alBrain(2002),125:2115-2124共济失调（下肢→上肢）、构音障碍、眼震、眼肌麻痹、慢眼活动、锥体束征、视网膜色素变性、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等痴呆多见于SCA1、SCA2型，SCA2可有腱反射↓，SCA3常伴面、舌肌搐颤和突眼，SCA7有视网膜色素变性头部CT或MRI显示小脑脑干萎缩指鼻试验不准弓形足脊柱侧弯SCA患者T

7、1FLAIR正中矢状位图像,可见脑干及小脑蚓部明显萎缩诊断根据典型的小脑性共济失调表现，家族史，结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩，排除其它累及小脑、脑干和脊髓的疾病，即可临床诊断基因诊断有助于临床确诊，可进行基因分型鉴别诊断排除非遗传性病因，如多发性硬化、多发性脑梗塞、酒精或中毒性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或感染浸润基底脑膜、副肿瘤综合征和甲状腺功能低下等某些疾病，有遗传性共济失调一样的临床表现和体征，但无家族史，如多系统萎缩——橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）