乳腺癌和其癌前病变的抗血管生成疗法

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一、血管生（形）成在肿瘤发生、发展及转移中的作用

1已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过2-3mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“休眠状态”或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。

2一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，如果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发展和远处转移。

3上述推断已由多位学者以动物实验加以证实。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长依赖于血管生成。

4还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用。

5二、肿瘤血管生成的基本过程及其主要影响因素：

61、血管生成的基本过程：正常生理条件下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽状分支，

7其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成熟的毛细血管，然后血流贯通。

8但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基础。

9肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。

102、血管生成相关因子：可分为血管生成促进和抑制因子两类：

11（1）血管生成促进因子：①血管内皮细胞生长因子（VEGF）：它是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表达与低氧分压，多种细胞因子（EGF、TGF-β、KGF等），细胞的分化和转化有关。近有报告雌激素可诱导VEGF基因表达。

12VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功能是通过其受体（VEGFR）介导，目前已知VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-β对VEGFR有负调节作用。

13②其他尚有成纤维细胞生长因子（FGF）α和β、血管生成素（angiogenin）、血小板源性内皮细胞因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）β和α、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。

14（2）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子（PF4）、γ干扰素及凝血栓蛋白等。

15三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂按其作用靶点的不同可分为以下几类：

161、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传递的⑴TNP-470（AGM-1470）1992抑制内皮细胞的增殖和迁移Ⅲ期临床⑵Angiostatin1994尚有诱导凋亡的作用Ⅱ期临床⑶Endostatin1997尚有诱导凋亡的作用Ⅱ期临床⑷CA4P2000尚有诱导凋亡的作用Ⅰ期临床⑸抗VEGF单抗1999阻断VEGF、BFGF、PDGFⅢ期临床⑹Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性

172、抑制细胞外基质形成的⑴Neovastatin1996抑制基质金属蛋白酶，抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床⑵Marimastat（BB2516）1999作用与Neovastatin类似、Ⅱ期临床⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，BMS-275291等，也已进入Ⅰ期临床实验

183、抑制整合素等粘附因子的⑴Vitaxin（LM609）、2000抑制内皮细胞表皮整合素、Ⅱ期临床⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat，EMDI21947等

194、非特异作用机理的⑴反应停（thalidomide），2000，也有认为有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床⑵另有白介素12，CAZ，IM862等

20四、乳腺癌前病变——腺上皮非典型增生与血管生成的关系

21文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行了初步研究。我们应用免疫组化法，以FⅧ为特异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别以微机图象分析系统(CIAS)和人工计数，对微血管内皮细胞面积(MEA)和微血管密度(MVD)进行定量分析。

22发现从正常乳腺组织——单纯腺上皮增生——轻度非典型增生——中重度非典型增生——乳腺癌，MEA和MVD呈进行性增加，(P＞0.05和P＜0.01)，说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管生成呈正相关。提示非典型增生至癌变过程对血管生成有明显的依赖性。

23我们还探讨了上述病理过程与PCNA、P53、C-erbB-2的关系，发现随着MEA、MVD的增加，PCNA、P53和Cerbβ-2也有增加之势，二者呈正相关。说明血管生成与不典型增生至癌变过程中的细胞增殖、生长密切有关。

24理论上，如能抑制血管生成活性，应有可能阻抑乳腺非典型增生至癌变的过程，减少乳腺癌发生的几率。这方面，我们研究了若干中药成分，如云芝多糖、槲皮素、姜黄素、青蒿琥酯等及某些中成药对甾体激素诱导的或DMBA诱导的实验性乳腺非典型增生的抑制作用，并探讨其机理，发现这种抑制作用与它们对血管生成活性抑制有密切关系。

25五、抗血管生成疗法治疗及预防乳腺癌的前景及存在问题

261、血管生成抑制剂的特点⑴它是一种全身性治疗手段，与化疗相似。其作用靶点是血管内皮细胞，凡有血管的地方，它都有作用，而化疗药物往组织扩散时，会受到组织坏死、纤维化、组织内高压等因素影响，有时达不到有效浓度。

27⑵肿瘤血管内皮细胞除增殖速度大大快于正常细胞外，其他与正常细胞相似，其基因型稳定，不易产生耐药性。而肿瘤细胞容易产生难以处理的多药耐药问题。

28⑶原发和转移性肿瘤的血管内皮细胞相同，故血管生成抑制剂效果相似，而原发癌和转移癌细胞的生物学特征可以有很大的不同，对化疗的反应各异。

29⑷肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常细胞快50倍左右，血管生成抑制剂对其有选择性作用，对正常组织副作用较小，几无毒性反应，安全性良好。而化疗药物对正常细胞多有明显毒副作用。

30⑸血管生成抑制剂与传统的手术、化疗、放疗、内分泌治疗等配合可提高对实体瘤的疗效。

312、抗血管生成疗法目前存在的问题⑴疗效评定标准：传统的疗效评定以肿瘤细胞的变化及瘤组织大小、重量的变化为主要指标。而抗血管生成疗法作用靶点在肿瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，目的是通过抑制肿瘤的血供达到抑瘤效果，并以无明显毒副作用有较高的生存质量为特点。

32故其疗效的评估，除传统的指标外，应加入无创性技术测定血流状况，如彩色多普勒、电子散射断层摄影、MRI技术等，有助于正确评价此疗法的效果。测定血和尿中的相关血管生成因子，如VEGF、bFEF等也可作为疗效参考指标。

33⑵实验动物中显示的抑癌效果，在人体实验中往往难以达到，endostatin，angiostatin，TNP-470等均有类似情况。报告的动物实验很多，而人体实验很少。主要是种属差异还是其他因素，还有待探讨。

34⑶血管生成抑制剂必须长期使用，停药后肿瘤又会生长。只能使肿瘤“休眠”而难以杀灭，是此疗法的又一个问题。

35⑷由于药物分布问题，人体内的用量比动物实验大得多，而重组人血管抑素或内皮抑素，纯化的费用昂贵，又必须长期使用，这就限制了实验的推广。目前国外多主张采用基因转导系统将内皮抑素等转染肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞并使其高效表达，以自分泌和旁分泌的形式抑制肿瘤血管生成，形成肿瘤局部的药物高浓度而增强治疗效果。

36用转基因系统也可达到同样的治疗目的，但费用会低很多，国内已有人报告用转人内皮抑素基因双歧杆菌方法，将endostatin导入人体，已用于数百名包括乳腺癌在内的癌症志愿者，取得令人鼓舞的疗效。

37肿瘤的抗血管生成疗法给肿瘤的治疗，开辟了一个全新的领域，打开了一扇新的大门，尽管还有很多未知数，但它的巨大潜力值得我们关注和探索。