卵巢癌主题讲座课件

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卵巢癌:2010年一生罹患卵巢癌的风险：1/7115年生存率(不同诊断年份)21990-199242.5%1993-199543.5%1996-200345%统计学上：死亡率没有变化，但5年生存率统计学上有显著提高。1.SEER(Surveillance,Epidemiology,andEndResults)ProgramWebsite.http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html.AccessedApril22,2007.2.http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf.AccessedApril22,2007.

1卵巢癌分期I期–局限于卵巢A.单侧卵巢B.双侧卵巢C.细胞学阳性II期-局限于盆腔A.扩散到子宫或输卵管B.其他盆腔器官C.细胞学阳性III期–播散至上腹部或区域淋巴结阳性A.显微镜下转移B.肉眼可见的肿瘤结节<2cmC.肉眼可见的肿瘤结节>2cmIV期–播散到腹腔以外,胸水或肝实质转移

2卵巢癌FIGO分期系统分期描述发生率生存率I局限于卵巢20%73%II局限于盆腔5%45%III局限于腹部/淋巴结58%21%IV远处转移17%<5%JelicS,etal.Programandabstractsofthe27thCongressoftheEuropeanSocietyforMedicalOncology;2002;Nice,France.MocharnukR.MedscapeWebsite.http://www.medscape.com/viewarticle/444134.AccessedMay2,2007.FIGO=国际妇产科联盟

3卵巢癌细胞减灭术与分期剖腹探查腹腔冲洗/腹水(分期)全子宫／双附件切除活检(分期)目的(减灭肿瘤细胞)评估病灶范围满意的肿瘤切除TAH=全子宫切除术BSO=双侧输卵管卵巢切除

4一线治疗–标准治疗选择铂类+紫杉醇类化疗(卡铂+紫杉醇)最大程度地减灭肿瘤细胞残余肿瘤最大径<1cm

5化疗目前美国标准的一线化疗为：卡铂,AUC6到7.5,紫杉醇175mg/m2，每21天用药，重复6疗程近几十年来几项研究的结果GOG1111和OV102研究–紫杉醇/顺铂vs环鳞酰胺/顺铂GOG1583和AGOOVAR-34研究–卡铂替换顺铂1.McGuireWP,etal.NEnglJMed.1996;334(1):1-6.2.PiccartMJ,etal.JNatlCancerInst.2000;92(9):699-708.3.OzolsRF,etal.JClinOncol.2003;21(17):3194-3200.4.duBoisAD,etal.JNatlCancerInst.2003;95(17):1320-1329.GOG=GynecologicOncologyGroupAGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologie

6紫杉醇在卵巢癌一线治疗中的作用研究入组人数方案中位PFS(月)中位OS(月)GOG1321377例III期非满意减灭术，及IV期患者顺铂/紫杉醇(24小时)x614.126.3顺铂100mg/m2x616.430.2紫杉醇200mg/m2(24小时)*10.825.9ICON322074例I－IV期患者卡铂/紫杉醇(3小时)17.336.1卡铂或CAP16.135.4CAP=环鳞酰胺,阿霉素,顺铂GOG=妇科肿瘤组ICON=国际卵巢癌协作组OS=总生存时间PFS=无进展生存时间1.MuggiaFM,etal.JClinOncol.2000;18(1):106-115.2.InternationalCollaborativeOvarianNeoplasmGroup.Lancet.2002;360(9332):505-515.*单药完全缓解/部分缓解率：紫杉醇(42%)vs顺铂(67%),P<.001

7卵巢癌一线治疗中紫杉醇给药方案研究入组患者方案中位PFS(月)中位OS(月)GOG1581792例III期满意减灭术后患者顺铂75mg/m2紫杉醇135mg/m2(24h)19.448.8卡铂AUC7.5紫杉醇175mg/m2(3h)*20.756.7*疾病进展的相对危险度为0.88(95%CI)疾病死亡的相对危险度为0.86(95%CI)HR=0.86(99%CI)AGO2798例IIB-IV期患者顺铂75mg/m2紫杉醇185mg/m2(24h)19.144.1卡铂AUC6紫杉醇185mg/m2(3h)17.243.3HR=1.050(95%CI)HR=1.045(95%CI)顺铂联合化疗组毒性反应更大1.BookmanMA,etal.IntJGynecolCancer.2003;13(s2):149–155.2.duBoisAD,etal.JNatlCancerInst.2003;95(17):1320-1329.AGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologieCI=可信区间GOG=妇科肿瘤组HR=比值比;OS=总生存时间PFS=无进展生存时间RR=相对危险度

8Ic-IV期卵巢癌原发性腹膜癌N=1077卡铂AUC5,+多西他赛75mg/m2(1h)每3周一次x6卡铂AUC5,+紫杉醇175mg/m2(3h)每3周一次x6随机化分组治疗SCOTROC:临床试验VaseyPA,etal.JNatlCancerInst.2004;96(22):1682-1691.SCOTROC=苏格兰卵巢癌随机临床研究Q3W=每3周一次

9SCOTROC:研究结果参数多西他赛-卡铂紫杉醇-卡铂反应率(标准)59%60%反应率(CA-125)76%77%无进展生存时间15月14.8月24个月时的总生存率64%69%VaseyPA,etal.JNatlCancerInst.2004;96(22):1682-1691.DC=多西他赛-卡铂PC=紫杉醇-卡铂SCOTROC=苏格兰卵巢癌随机临床试验

10SCOTROC:结论PCvsDC:PC仍是标准方案除了神经毒性和关节/肌酸痛，总体毒性反应方面紫杉醇组更优越两组方案中不同紫杉类药物的神经毒性应该是可逆的多西他塞组的骨髓毒性更严重，可能会妨碍卡铂最优剂量的使用出于效益最大化，毒性最小化的考量，紫杉醇/卡铂方案仍是卵巢癌治疗的标准方案VaseyPA,etal.JNatlCancerInst.2004;96(22):1682-1691.DC=多西他塞-卡铂PC=紫杉醇-卡铂

11方案I(对照组l)紫杉醇175mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC6IVd1方案II(三药A)紫杉醇135mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC5IVd1吉西他滨800mg/m2/dIVd1,8方案III(三药B)紫杉醇135mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC5IVd1脂质体阿霉素30mg/m2IVd1每两疗程一次方案IV(序贯部分A)卡铂AUC5IVd3拓扑替康1.25mg/m2/dIVd1-3方案V(序贯部分A)卡铂AUC6IVd8吉西他滨1000mg/m2/dIVd1,8方案IV(序贯部分B)紫杉醇175mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC6IVd1方案V(序贯部分B)紫杉醇175mg/m2IV(3h)d1卡铂AUC6IVd1随机化所有患者每一治疗组患者比例相同主要终点事件:无进展生存时间,总生存时间,反应率GOG182-ICON5III/IV期卵巢癌的国际研究方案I,II,III:8疗程,间隔21天方案IV和V:4疗程,间隔21天BookmanMA.JClinOncol.2006;24(18S):Abstract5002.GOG=妇科肿瘤组;ICON=国际卵巢癌协作组;OS=总生存时间;PFS=无进展生存时间;RR=反应率

12GOG0182-ICON5:无进展生存时间MedianPFSandHR(95%CI)16.11.00016.40.990(0.884-1.107)16.40.998(0.891-1.117)15.31.094(0.979-1.224)15.41.052(0.940-1.176)BookmanMA.JClinOncol.2006;24(18S):Abstract5002.C=卡铂D=脂质体阿霉素G=吉西他滨P=紫杉醇;PFS=无进展生存时间T=拓扑替康治疗方案无进展生存的患者比例随机化分组后的时间（月）

13GOG0182-ICON5:总生存时间MedianOSandHR(95%CI)40.01.00040.40.978(0.838-1.141)42.80.972(0.832-1.136)39.11.068(0.918-1.244)40.21.035(0.888-1.206)BookmanMA.JClinOncol.2006;24(18S):Abstract5002.C=卡铂D=脂质体阿霉素G=吉西他宾P=紫杉醇;0S=总生存时间T=吉西他宾生存的患者比例随机化分组后的时间（月）

14GOG目前在研一线治疗临床试验>显微镜下残瘤的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌紫杉醇卡铂安慰剂紫杉醇卡铂贝伐单抗紫杉醇卡铂贝伐单抗贝伐单抗×16疗程GOG218N=2,000名患者生存以及无进展生存时间为主要终点事件生物学和生活质量也是终点事件安慰剂×16疗程安慰剂×16疗程EOC=上皮性卵巢癌FT=输卵管GOG=妇科肿瘤组PFS=无进展生存时间PPC=原发性腹膜癌QOL=生活质量

15可以行间歇性肿瘤细胞减灭术化疗有反应或病灶稳定的患者行间歇性肿瘤细胞减灭术重复化疗或二探术重复化疗或二探术EORTC-55971TheEORTCGroupsWebsite.GynaecologicalCancerGroupActiveStudyProtocols.http://groups.eortc.be/gcg/studyprotocols.htm#55971.AccessedJune12,2007.EORTC=欧洲癌症治疗及研究机构IDS=间歇性肿瘤细胞减灭术SLS=二探术细胞减灭术+3疗程铂类为基础的化疗IIIc或IV期上皮性卵巢癌先行细胞减灭术vs新辅助化疗3疗程铂类为基础的化疗

16GCvsTC诱导化疗后紫杉醇巩固化疗:研究设计GordonA,etal.ASCO2008.Abstract5536.除了完全缓解以外的其他情况(PR,SD,PD)除了完全缓解以外的其他情况(PR,SD,PD)临床完全缓解单药交替紫杉醇175mg/m2Day1单药交替吉西他滨1000mg/m2Days1,8选择紫杉醇巩固化疗紫杉醇135mg/m2每28天重复，用12疗程经组织学诊断以及手术切除的IC-IV期上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌以及输卵管癌GC方案诱导化疗吉西他滨1000mg/m2Days1,8+卡铂AUC5Day1x6疗程，每21天重复TC方案诱导化疗紫杉醇175mg/m2Day1+卡铂AUC6Day1x6疗程，每21天重复

17GCvsTC诱导化疗后紫杉醇巩固化疗:反应率GordonA,etal.ASCO2008.Abstract5536.最佳反应率,n(%)GC诱导化疗(n=66)TC诱导化疗(n=58)P值完全缓解*30(45.5)26(44.8)部分缓解13(19.7)12(20.7)病情稳定5(7.6)8(13.8)病灶进展6(9.1)4(6.9)无临床数据12(18.2)8(13.8)总反应率(完全缓解+部分缓解)43(65.2)38(65.5).999疾病控制率(完全缓解+部分缓解+病灶稳定)48(72.7)46(79.3).410*完全缓解要求CA-125水平降至正常.

18GCvsTC诱导化疗后紫杉醇巩固化疗:患者的毒性反应情况GordonA,etal.ASCO2008.Abstract5536.毒性反应,n(%)GC诱导化疗(n=219)TC诱导化疗(n=220)P值血液学毒性G3/4血小板减少88(40.2)55(25.1)30(13.6)10(4.5).0001G3/4贫血52(23.7)20(9.1).0001非血液学毒性G2神经系统病变24(11.0)43(19.5).0165G2脱发79(36.1)110(50.0).0038血小板输注7(3.2)0(0).0073

19传统vs剂量密集型TC化疗(新型):研究设计II-IV期上皮性卵巢癌,原发性腹膜癌或输卵管癌传统TC化疗(c-TC)紫杉醇180mg/m2Day1+卡铂AUC6.0Day1每21天重复共6-9疗程剂量密集型TC方案周疗(dd-TC)紫杉醇80mg/m2Days1,8,15+卡铂AUC6.0Day1每21天重复共6-9疗程根据以下因素分层残余肿瘤最大径≤1cmvs>1cm;FIGO分期II期vsIII期vsIV期；组织学类型:透明细胞型/粘液性vs浆液性/其他类型IsonishiS,etal.ASCO2008.Abstract5506.

20P=.72EvaluatedbyWHOcriteria传统vs剂量密集型TC化疗(新型):临床反应测量病例数,%传统TC化疗(n=135)剂量密集TC周疗(n=147)客观反应率5356完全缓解率1620部分缓解率3836未完成3129疾病进展73无法评估912IsonishiS,etal.ASCO2008.Abstract5506.

21治疗n进展中位PFS,月P值HR95%CI传统TC31920017.2剂量密集TC31216028.0.00150.7140.581-0.879传统vs剂量密集型TC化疗(新型):无进展生存时间0.00.20.40.60.81.00123054随机化入组后的时间（月）无进展生存的患者比例0.10.30.50.70.961842244836IsonishiS,etal.ASCO2008.Abstract5506.剂量密集型TC传统TC

22卵巢癌：临床病程症状诊断化疗#1分期初次肿瘤细胞减灭术间歇性肿瘤细胞减灭术进展化疗#2化疗#3+支持治疗死亡巩固/维持治愈二次肿瘤细胞减灭术二探术

23复发性卵巢癌治疗目的:延长生存时间延缓疾病进展时间控制疾病相关症状将治疗相关的并发症降至最低维持或提高生活质量

24影响复发性卵巢癌治疗的因素无治疗间期巩固/维持治疗的影响前次化疗方案的数目对前次化疗的反应前次治疗的毒性反应先前生长因子的使用情况是否需要输血神经病变病灶的体积和部位腹水/胃肠道症状一般情况

25卵巢癌缓解患者的随访选择二探手术体格检查包括盆腔检查CA-125影像学CT扫描MRI?PET扫描?CT=computedtomographyMRI=magneticresonanceimagingPET=positronemissiontomography

26卵巢癌:何谓复发?CA-125持续性上升CA-125大于100影像学复发有症状提示复发体检发现以上联合

27患者人群研究治疗无进展生存满意减灭术后的III期GOG114IV卡铂&紫杉醇,IP顺铂28月GOG172IV紫杉醇,IP顺铂&紫杉醇24月GOG158IV紫杉醇&卡铂21月GOG114IV紫杉醇&顺铂22月GOG158IV紫杉醇&顺铂19月GOG172IV紫杉醇&顺铂18月非满意减灭的III/IV期GOG111IV紫杉醇&顺铂18月GOG162IV紫杉醇顺铂12月GOG152IV紫杉醇顺铂11月IC-IV期SCOTROC多西他塞卡铂15月IC-IV期SCOTROC紫杉醇卡铂15月所有III&IV期GOG182IV紫杉醇/卡铂x816月卵巢癌何时复发?Carb=carboplatin;Cis=cisplatin;Doc=docetaxel;pac=paclitaxel;GOG=GynecologicOncologyGroup;IP=intraperitoneal;Pac=paclitaxel

28卵巢癌治疗有效药物FDA批准六甲密胺卡铂顺铂吉西他宾/卡铂紫杉醇脂质体阿霉素托泊替康非FDA批准,纲要列表苯丁酸氮芥环鳞酰胺多西他塞阿霉素表柔比星依托泊苷5-FU/LV吉西他滨异环鳞酰胺伊立替康马法兰甲氨蝶呤塞替帕长春瑞滨非FDA批准,非纲要列表芳香化酶贝伐单抗培美曲塞三苯氧胺

29无铂间期对于反应率的影响对二线铂类化疗的反应率（%）无铂间期(月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13-1833%27%63%19-2494%>2459%57%非铂类治疗15%20%30%30%MarkmanM,etal.JClinOncol.1991;9(3):389-393.GoreME,etal.GynecolOncol.1990;36:207-211.BlackledgeG,etal.BrJCancer.1989;59:650-653.

30化疗难治初次治疗化疗耐药化疗敏感036121824月“非常敏感”卵巢癌初次复发敏感病例定义定义为可测量病灶的复发,而非生化(CA-125)复发

31ICON4概要复发或原发卵巢癌需要化疗的腹膜癌先前经过铂类为主的化疗传统的铂类为主化疗紫杉醇联合铂类化疗随机化分组先前化疗卡铂(31%)紫杉醇/铂类(40%)其他(30%)75%的患者无治疗间期>12个月ParmarMK,etal.Lancet.2003;361:2099-2106.ICON=InternationalCollaborativeOvarianNeoplasmGroupTFI=treatment-freeinterval

32ICON4反应率(差异为12%;95%CI-0.1%-24%;p=0.06)CR=完全缓解;ICON=国际卵巢癌协作组;Pac=紫杉醇;Plat=铂类;PR=部分缓解;ParmarMK,etal.Lancet.2003;361:2099-2106.

33无进展生存的患者比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234有风险的患者紫杉醇-铂类392179522517铂类41015745177从随机化入组开始计算的时间（年）Pac-PlatPlatHazardratio=0.76(95%CI0.66-0.89;p<0.001)1年时的绝对差异=10%(40%to50%;95%CI4%to15%)卵巢癌:ICON4无进展生存时间ParmarMK,etal.Lancet.2003;361:2099-2106.ICON=卵巢癌国际协作组;Pac=紫杉醇;Plat=铂类

34Hazardratio=0.82(95%CI0.69-0.97;p=0.023)2年时的绝对差异=7%(50%to57%;95%CI1%to12%)有风险的患者紫杉醇-铂类3923061679643铂类41029515068330.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234生存患者的比例Pac-PlatPlatICON4:总生存时间ParmarMK,etal.Lancet.2003;361:2099-2106.ICON=InternationalCollaborativeOvarianNeoplasmGroup;Pac=paclitaxel;Plat=platinum从随机化入组开始计算的时间（年）

35随机化分组吉西他滨1,000mg/m2days1+8Plus卡铂AUC4day1每21天重复×6疗程复发性卵巢癌铂类治疗后大于6个月复发分层无进展间期(6-12,>12个月)一线化疗(铂类±紫杉醇)可测量vs可评估主要终点事件=PFS吉西他滨/卡铂vs卡铂:研究设计卡铂AUC5day1每21天重复×6疗程Carbo=卡铂Gem=吉西他滨PFI=无进展间期PFS=无进展生存时间PfistererJ,etal.JClinOncol.2006;24:4699-4707.

36AGOOVAR2.5主要终点事件:无进展生存时间0369121518212427303336390.00.20.40.60.81.0无进展生存时间(月)无进展的患者比例吉西他滨:中位=8.6个月进展:12.4%卡铂:中位=5.8个月进展:12.9%卡铂组(N=178)吉西他滨组(N=178)Log-rank检验P值=0.0038未调整HR=0.72(0.57to0.90)调整后的HR*=0.71(0.57to0.89)*根据无进展生存间期、肿瘤大小调整PfistererJ,etal.JClinOncol.2006;24:4699-4707.AGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologie;GCb=吉西他宾;Cb=卡铂

37AGOOVAR2.5有效性结果:总生存时间0.00.80.20.30.40.50.60.70.91.00.106121860544842363024生存的患者比例月中位=18.0个月死亡:18.5%中位=17.3mo死亡:22.5%卡铂组(N=178)吉西他滨组(N=178)*根据无进展生存间期、肿瘤大小、患者一般状态调整Log-rankp-value=0.7349未调整HR=0.96(0.75to1.23)经调整*HR=0.92(0.72to1.16)PfistererJ,etal.JClinOncol.2006;24:4699-4707.AGO=ArbeitsgemeinschaftGynaekologischeOnkologie;GCb=吉西他滨;Cb=卡铂

38GCIGCALYPSO临床试验卵巢癌铂类敏感病例分层:<0.5cm>0.5-2cm随机分组脂质体阿霉素30mg/m2卡铂AUC=5q28daysx6紫杉醇175mg/m2卡铂AUC=5q21daysx6GCIG=GynecologicCancerIntergroupPFS=无进展生存时间PLD=脂质体阿霉素病例入组已完成(目标入组864名患者)无进展生存时间为主要终点事件

39Farletuzumab(MORAb-003)在铂类敏感上皮性卵巢癌中的研究:设计原理FRA在大多数的上皮性卵巢癌中过表达;在大多数正常组织中不表达MORAb-003与FRA的结合阻碍了Lyn激酶诱导的磷酸化过程;介导了FRA表达的肿瘤细胞杀伤作用;在肿瘤细胞异种移植物模型中表现出抑制肿瘤生长的作用MORAb-003单药的I期研究证明：该药物没有显著副反应，提示对于铂类耐药的上皮性卵巢癌有效。

40MORAb-003在铂类敏感卵巢癌中应用:II期临床研究设计铂类敏感的上皮性卵巢癌6-18个月缓解后初次复发伴有CA125评估的病灶(入组58例;符合研究条件54例)无症状的复发患者采用单药Farletuzumab直至疾病进展(n=28)先采用卡铂/紫杉类方案化疗+Farletuzumab共6疗程(n=26)有症状的复发病例比较第一次和第二次缓解时间的长短对有反应者Farletuzumab维持单药ORR联合用药ORRArmstrongDK,etal.ASCO2008.Abstract5500.

41所有组MORAb-003:100mg/m2周疗试验期：前6名受试者接受37.5mg/m2和后6名受试者接受62.5mg/m2联合治疗组每21天用药x6疗程卡铂:AUC5-6紫杉类紫杉醇175mg/m2经3小时或多西他塞75mg/m2MORAb-003-002II期研究:治疗组ArmstrongDK,etal.ASCO2008.Abstract5500.

42初次和再次缓解的时间比较:n=6DataasofMay5,2008.受试者初次缓解,月再次缓解,月状态18.319.5+仍在缓解状态210.819.1+仍在缓解状态310.115.8+仍在缓解状态49.59.6+仍在缓解状态58.28.2复发66.57.8+仍在缓解状态ArmstrongDK,etal.ASCO2008.Abstract5500.

43根据RECIST判定MORAb-003-002的临床反应率(联合化疗)最佳反应率完全缓解:7.4%部分缓解:62.9%疾病稳定:25.9%疾病进展:3.7%根据截止2007年12月3日提交的所有扫描结果(~30%)根据每家医疗机构对疗效的独立判定MORAb-003耐受性良好;在联合化疗组未见毒性增加总有效率:70.3%患者获益:96.3%ArmstrongDK,etal.ASCO2008.Abstract5500.

44二次肿瘤细胞减灭术有争议定义不一致二次细胞减灭术的收益似乎仅限于那些对于术后化疗有效的患者:无进展间期>12月孤立复发病灶病灶完全切除肾脏切除的肝脏膈肌肾脏下腔静脉肿块肾静脉PFI=无进展间期

45进展间期月>12>12>12>17.5>36>2412-24>24卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术:术后生存作者JanickeSegnaZangGadducciEisenkopMunkarahScarabelliTay总数/范围年代19921993200020002000200120012002患者3010060301142514846553中位生存时间月1616.6132116.82613-26进展间期月<12<12<12<17.5<12<24<12<12中位生存时间月88.881525421266-42中位生存时间月(P)29(0.002)22.9(0.007)12(0.02)25(0.04)56.8(0.005)57(NS)32(0.001)39(0.001)12-56TTP=进展间期

46GOG213-研究负责人RobertColeman适合手术?复发性卵巢癌或腹膜癌无治疗间期>6月是否手术非手术卡铂+紫杉醇卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+贝伐单抗维持治疗随机入组GOG=妇科肿瘤组TFI=无治疗间期

47无铂间期对反应率的影响对二线铂类化疗的反应率（%）无铂间期(月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13-1833%27%63%19-2494%>2459%57%非铂类治疗15%20%30%30%MarkmanM,etal.JClinOncol.1991;9(3):389-393.GoreME,etal.GynecolOncol.1990;36:207-211.BlackledgeG,etal.BrJCancer.1989;59:650-653.

48GOG近期对铂类耐药卵巢癌的II期研究研究药物有效率/评价126-B顺铂&环孢霉素A3/23(13%)无活性126-C六甲密胺3/30(10%)无活性126-D吡唑啉吖啶2/24(8.4%)无活性126-EPSC833+紫杉醇1/16(6%)无活性126-GCI-9581/25(4%)无活性126-H吉西他滨(24h)1/25(4%)无活性126-I9-氨基-喜树碱8/58(14%)中度活性126-J多西他塞13/58(22%)活性(紫杉醇化疗后)BookmanMA.SeminOncol2002;29(suppl1):20-31.CDDP=顺铂GOG=妇科肿瘤组

49GOG近期对铂类耐药卵巢癌的II期研究研究药物有效率/评价126-K奥沙立铂1/25(4%)无活性126-L吉西他滨/顺铂9/57(16%)中度活性126-MIxabepilone7/50(14%)中度活性126-N紫杉醇周疗10/48(21%)活性(紫杉醇化疗后)126-OTriapine-顺铂不可行126-P紫杉醇&Celecoxib提前终止126-Q培美曲塞10/48(21%)活性126-RAbraxane正在患者入组阶段BookmanMA.SeminOncol2002;29(suppl1):20-31.CDDP=c/s-diamminedichloroplatinum(cisplatin)GOG=gynecologiconcologygroup

50铂类耐药的上皮性卵巢癌中培美曲塞的应用:GOGII期研究计划MillerDS,etal.ASCO2008.Abstract5524.Day-7叶酸,VitaminB12Day-6叶酸Day-5停用NSAID,叶酸Days-4,-3叶酸Day-2停用NSAID,叶酸Day-1地塞米松,叶酸Day1化疗,地塞米松,叶酸Day2地塞米松,叶酸复发或耐药的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌，经其他优先治疗方案治疗而失败的患者培美曲塞900mg/m2静滴，每21天一疗程；先前接受过放疗的患者，培美曲塞初次使用时按照1级剂量较小用量开始，直至疾病进展或出现毒副作用阻碍进一步治疗

51GOG评价培美曲塞的II期研究:临床反应MillerDS,etal.ASCO2008.Abstract5524.分类病例数患者,%反应完全缓解12.1部分缓解918.8疾病稳定1735.4*病灶增加1837.5无法评估36.3总计48100*1名患者仍在治疗中.

52复发性卵巢癌三苯氧胺治疗Cochrane综述13个研究(11个非随机,1个非随机的II期研究以及1个随机的临床研究)568名妇女中的59名(10.4%)接受三苯氧胺治疗后获得了客观反应(RR)RR从0%到56%各不相同疾病稳定的时间,从来自8个研究356名患者中的109名(30.6%)来看，从4周到更久不等缺乏足够的数据来评估RR持续时间,生存时间,或三苯氧胺在生活质量方面的作用尚无来自随机对照研究的可信资料WilliamsCJ.CochraneDatabaseSystRev.2000;(2):CD001034.RR=反应率

53GOG的经验GOG160:TrastuzumabGOG170人白介素-12(170B)Lapatinib(170G)Gefitinib(170C)Vorinostat(170H)Bevacizumab(170D)Temsirolimus(170I)Imatinib(170E)Enzastaurin(170J)Bay43-9006(170F)Mifepristone(170K)GOG正在进行的II期研究无足够活性下结论尚早有活性GOG=GynecologicOncologyGroup

54卵巢癌试验性治疗中抗血管生成药物药物靶点配体结合:贝伐单抗VEGF-AVEGF-TrapVEGF-A,-B,-C,-D,-E,PIGF-1和-2受体结合:Volociximab51integrinIMC-1121BVEGFR-2受体酪氨酸激酶抑制剂:ValatanibVEGFR-1,-2,-3,PDGFR,andc-kitSunitinibPDGFR,VEGFR-1,-2,-3,c-kit,Flt-3AMG-706VEGFR-1,-2,-3,PDGFR,andc-kitSorafenibRaf,VEGFR-2,-3,Flt-3,c-kit,PDGFR-非受体激酶抑制剂:Temsirolimus,everolimusmTOREnzastaurinPKC-DasatinibSrc激酶EGFR=表皮因子生长受体;Mab=单克隆抗体;mTOR=mammaliantargetofrapamycin;PDGF-R=血小板源性生长因子受体;PKC-b=蛋白激酶C-beta;VEGF=血管内皮生长因子

55上皮性卵巢癌治疗中以VEGF为靶点治疗的原理人类肿瘤VEGF在上皮性卵巢癌中的过表达与以下相关腹水形成恶性进展预后不良临床前期实体瘤模型抗VEGF的治疗:延缓肿瘤进展控制恶性胸腹水与细胞毒性药物有协同作用HanES,etal.ExpertRevAnticancerTher.2007;7(10):1339-1345.BurgerRA.JClinOncol.2007;25(20):2902-2908.VEGF=血管内皮生长因子

56以VEGF为靶点的药物通路VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞小分子抑制剂抗-VEGFR抗体VEGF抗-VEGF抗体(贝伐单抗)可溶性VEGFRs(VEGF-TRAP)PodarK,etal.Blood.2005;105(4):1383-1395.VEGF=血管内皮生长因子VEGFR=VEGF受体

57贝伐单抗–毒性蛋白尿(通常G1–G2)皮肤粘膜出血常见–G1鼻出血罕见(可能为致命的)G2-G4肿瘤部位出血(主要发生在肺癌的临床研究中)动脉血栓不常见(3%-5%)危险因素:年龄>65,先前动脉血栓病史静脉血栓的风险并不增加胃肠道穿孔–伤口愈合穿孔不常见(占实体瘤患者人群的2%-4%)伤口裂开的比例1%HanES,etal.ExpertRevAnticancerTher.2007;7(10):1339-1345.BurgerRA.JClinOncol.2007;25(20):2902-2908.G1,G2=免疫球蛋白GI=胃肠道TE=血栓栓塞

58贝伐单抗在卵巢癌中的II期研究Cannistra2007Burger2007Garcia2008患者人数446270先前用过的化疗方案数2=52%3=48%1=34%2=66%Median=2Range1-3有效率16%(PRs)18%(PRs)3%(CRs)24%(PRs)胃肠道穿孔11%0%6%动脉血栓栓塞7%0%4%死亡7%0%4%CannistraSA,etal.JClinOncol.2007;25(33):5180-5186.BurgerRA,etal.JClinOncol.2007;25(33):5165-5171.GarciaAA,etal.JClinOncol.2008;26(1):76-82.CR=完全反应GI=胃肠道PR=部分反应

59贝伐单抗用于卵巢癌治疗的胃肠道穿孔情况研究胃肠道穿孔Burger(GOG170D)0/62(0)Garcia(ASCO2005)2/29(6.9)Cannistra(ASCO2006)5/44(11.4)Wright(ASCO2006)4/62(6.5)Friberg(ASCO2006)2/13(15.4)Monk(GynOncol2006)1/32(3.1)Wright(Cancer2006)2/23(8.7)Bidus(GynOncol2006)0/3(0)Penson(ASCO2006)0/30共计16/298(5.4%)HanE,etal.GynecolOncol.2007;105(1):3-6.GI=胃肠道

60NCI已注册的II期临床试验:抗VEGF+细胞毒性药物方案药物分类研究主要负责人状态MDA-2006-0329AVE-0005–多西他塞受体Coleman进行中NCT00129727*贝伐(+卡铂和紫杉醇**)MAbPenson进行中TEACO*贝伐+奥沙立铂/多西他塞MAbHerzog进行中MCC-105366c贝伐+多西他塞MAbWenham进行中ALSSOPR0501贝伐+蛋白质结合型紫杉醇MAbSchwartzberg进行中NCT00343044贝伐+拓泊替康MAbMcGonigle进行中NCT00267696贝伐+卡铂/吉西他滨MAbCopeland进行中AVF3953贝伐+IV紫杉醇/IP贝伐单抗MAbMcMeekin进行中NCT00418093贝伐+奥沙立铂/吉西他滨MAbHorowitz进行中*一线**卡铂和紫杉醇Bev=贝伐单抗;Carbo=卡铂Gem=吉西他滨;IP=腹腔内Mab=单克隆抗体;Ox=奥沙立铂;VEGF=血管内皮生长因子

61NCI已注册的II期临床研究:VEGF+EGFR抑制剂方案药物分类研究主要负责人状态NCIBev+ErlotinibMAbFriberg进行中NCT00130520Alberts进行中NCT00520013Bev+/-Erlotinib巩固治疗MAbCampos进行中Bev=贝伐单抗EGFR=表皮生长因子受体Mab=单克隆抗体VEGF=血管内皮生长因子

62方案药物靶点研究负责人StatusGOG170-JEnzastaurin(TKI)PKC-bUsha暂停NCT00391118化疗+/-[EnzastaurinEnzastaurin](未列出)进行中GOG170-EImatinib(TKI)PDGF-RSchilder完成NCT00039585KohnNCT00516841Volociximab(MAb)51Integrin多人进行中NCT00479817AMG386(Peptibody)Angiopoietins(未列出)进行中NCI已注册的II期临床实验:其他抗血管生成药物CT=chemotherapy;GOG=gynecologiconcologygroup;EGFR=表皮生长因子受体;Mab=单克隆抗体;PDGF-R=血小板源性生长因子受体;PKC-b=蛋白激酶C-beta;TKI=酪氨酸激酶抑制剂

63贝伐单抗+拓泊替康在铂类耐药卵巢癌中的应用:研究设计McGonigleKF,etal.ASCO2008.Abstract5551.铂类耐药卵巢癌;铂类治疗后<6个月复发;先前接受的化疗方案最多不超过2种(N=40)贝伐单抗10mg/kgDays1,15+拓泊替康4mg/m2Days1,8,1528天为一个疗程出现RECIST标准定义的疾病进展发生超出先前定义的毒副标准的毒性反应因毒性反应需推迟拓泊替康治疗>2周，或推迟贝伐单抗治疗>2月因拓泊替康引起的毒性反应，需要减量超过2次继续治疗，直至发生以下情况之一单组,2个研究单位II期临床实验

64铂类耐药卵巢癌患者的总生存率(N=30)McGonigleKF,etal.ASCO2008.Abstract5551.0.0.25.50.751.0生存的患者百分比(%)时间(月)02468101214161820贝伐单抗+拓泊替康

65先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的无进展生存时间McGonigleKF,etal.ASCO2008.Abstract5551.0.0.25.50.751.0041020时间(月)未出现疾病进展的患者(%)26141816812先前经一种方案化疗的患者(n=16)先前经两种方案化疗的患者(n=14)P=.040bylogranktest

66先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的最佳反应率McGonigleKF,etal.ASCO2008.Abstract5551.先前化疗的方案个数最佳反应(N=24)部分缓解或疾病稳定疾病进展总计先前接受一种方案化疗5914先前接受两种方案化疗8210总计131124

67先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的总生存率McGonigleKF,etal.ASCO2008.Abstract5551.0.0.25.50.751.0041020时间(月)生存患者(%)26141816812先前经一种方案化疗的患者(n=16)先前经两种方案化疗的患者(n=14)P=.043bylog-ranktest

68化疗难治初次治疗化疗耐药化疗敏感036121824月“非常敏感”卵巢癌初次复发敏感病例定义定义为可测量病灶的复发,而非生化（CA125）复发

69对铂类耐药病例有效的药物单药治疗方案每一种化疗方案：治疗直至疾病进展,出现无法接受的毒副反应,或临床完全缓解以姑息治疗为目的，序贯用药铂类耐药复发病例

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