中频电疗产品注册技术审查指导原则doc-中频电疗产品技术

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中频电疗产品注册技术审查指导原那么2007.11本指导原那么旨在指导和标准中频电疗产品的技术审评工作，帮助审查人员增进对该类产品机理、结构、主要性能、预期用途等方面的理解，方便审查人员在产品注册技术审评时把握根本的要求和尺度。此外，由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查人员仍需密切关注相关适用标准与注册法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。一、适用范围本指导原那么所称中频电疗产品是指用频率1kHz-100kHz的电流治疗疾病的仪器。本指导原那么的适用范围：?医疗器械分类目录?中II-6826-2电疗仪器中的中频电疗仪器。凡有附带功能的中频电疗仪器〔如：附带离子导入功能〕，其附带局部另行规定。二、技术审查要点〔一〕产品名称的要求中频电疗产品的产品名称应以产品的输出信号特征为依据，如“中频电流治疗仪〞等，不宜采用预期病症，如“肝病治疗仪〞等。〔二〕产品的结构组成主机〔信号产生及控制装置〕、电极、导线及其他附属设备。〔三〕产品工作原理16

11．中频电疗法是应用频率为1kHz～100kHz的交流电〔包括正弦波、脉冲波和调制波〕进行治疗、康复的方法。2．目前YY91093-1999中频电疗仪主要将其划分为A、B、C、D四类：A类：等幅正弦波、等幅脉冲波中频电疗设备。B类：正弦波调制中频电疗设备。〔以频率1kHz～100kHz的基波，加以调制后形成低频正弦波调制波。〕C类：脉冲波调制中频电疗设备。〔以频率1kHz～100kHz的基波，加以调制后形成正弦波、方波、指数波、三角波、等幅波、锯齿波、尖波、微分波、积分涉及这些波形的变形等低频调制脉冲波。〕D类：干扰电治疗设备。〔将两路或数路不同频率的中频电流交叉导入人体，在体内产生干预治疗场，形成引起具有生物学作用的低频调制的中频脉冲电流。〕3．中频调制及干扰电流的目的是利用基波为中频电流的穿透力强的特点将调制波或干扰波低频电流送入人体，以实现深度治疗的作用。〔四〕产品作用机理1．镇痛作用：〔1〕中频电流可兴奋周围神经的粗纤维，通过“闸门〞调控，抑制传导疼痛感觉的细小纤维，从而镇痛。〔2〕中频电流可以扩张血管，促进血液循环，加速局部痛性物质的排除。〔3〕中频电刺激还可使人体释放具有镇痛作用的吗啡样物质。16

22．兴奋神经肌肉组织：中频电流能产生细胞膜内外极性的改变，使膜电位去极化，形成动作电位，因此兴奋神经肌肉，产生肌肉收缩。3．改善血液循环：〔1〕轴突反射：轴突反射是指当中频电流作用在人体体表时，电刺激经传入神经至脊髓后角，兴奋传出神经，使皮肤的小动脉扩张。〔2〕皮肤受电刺激时亦会释放组织胺、P物质、已酰胆碱等，它们能使血管扩张。〔3〕植物神经作用：低频电流可能通过抑制交感神经的活动，促进局部血液循环。〔4〕肌肉活动的代谢产物：肌肉活动的代谢产物，如乳酸、ATP、ADP等均有明显的血管扩张作用。〔5〕肌肉的收缩作用：低频电流可引起肌肉收缩，肌肉节律性收缩和舒张形成“泵〞的作用，从而促进血液和淋巴液的回流。4．软化瘢痕、松解粘连：中频电流能扩大细胞与组织的间隙，使粘连着的结缔组织纤维、肌纤维、神经纤维等活动后别离。〔五〕产品适用的相关标准中频电疗产品根据产品自身特点适用以下相关标准：1．GB/T191-2000包装储运图示标志;2．GB9706.1-1995医用电气设备第一局部：平安通用要求；3．GB/T14710-1993医用电气设备环境要求及试验方法；4．GB/T16886.1-2001医疗器械生物学评价第1局部：评价与试验；16

35．GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5局部：体外细胞毒性试验；6．GB/T16886.10-2005医疗器械生物学评价第10局部：刺激与迟发型超敏反响试验；7．YY91093-1999中频电疗仪。注：以上标准适用最新版本。〔六〕产品的预期用途中频产品的预期用途应表达临床适应症和作用范围。例如：该产品对肩周炎、网球肘具有镇痛和消炎作用；该产品具有锻炼肌肉作用，改善周围神经损伤；该产品具有软化注射后硬结，松解术后粘连、肠粘连等。〔七〕产品的主要风险中频电疗产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害〔见表1〕。表1中频电疗产品主要危害序号危害类型可能的危害1能量危害电能〔电击〕2热能〔皮肤电极外表温升〕3生物学危害生物污染〔感染〕4生物不相容性〔过敏〕5环境危害电磁兼容性〔电磁发射及干扰〕6使用中危害不适当的标记〔标志、标签〕不适当的操作说明16

4〔八〕产品的主要技术指标以下术语定义适用于本指导原那么：差频频率范围：D类设备两路不同频率输出之间频率之差的范围。动态节律：形成干扰的中频电流幅度的调制周期。差频变化周期：D类设备两路不同频率输出之间频率之差范围的变化周期。1．工作频率为1kHz—100kHz范围内的单一频率或频段，频率允差±10%；2．输出电流：在基准负载下，最大输出电流应不小于50mA，输出电流极限应不大于100mA，允差±10%，并应在最小至最大输出范围内连续可调；3．输出电流稳定度：输出电流变化率应不大于5%；4．调制频率范围：B类、C类设备调制频率范围应不窄于0—150Hz；5．差频频率范围：D类设备差频频率范围应不窄于0—100Hz；6．调幅度：B类、C类设备输出波形应有级或连续在0—100%的调幅度范围内可调，调幅度允差±5%；7．动态节律：动态D类设备的动态节律为4s—10s；8．差频变化周期：D类设备的差频变化周期为15s—30s；9．连续工作时间应不少于4h；10．16

5在最大输出时，经电极短路5s，再开路15s，关闭输出1min，重复试验10次，设备应能正常工作；11．B类、C类设备的基涉及调制波的频率及波形应加以描述；12．处方的类型及根本波形应加以描述；13．电极：如为自制产品，应按照GB/T16886系列标准进行生物学试验；如为外购产品，应购置已取得医疗器械产品注册证的产品；14．平安性能：GB9706.1-1995医用电气设备第一局部：平安通用要求；15、环境试验：执行GB/T14710-1993医用电气设备环境要求及试验方法。〔九〕产品的检测要求中频电疗产品出厂检验应包括性能要求和平安要求两局部。性能要求至少应包括以下内容：工作频率、输出电流、调制频率范围〔如有〕、差频频率范围〔如有〕、调幅度〔如有〕、动态节律〔如有〕、差频变化周期〔如有〕。平安要求应包括：漏电流、电介质强度、保护接地电阻〔如有〕。〔十〕产品的临床要求中频电疗产品的临床可分两种情况：一种是中频电疗产品的作用机理为前面介绍的四种理论，且预期适应病症包含在附表1内，申报企业可按照?医疗器械注册管理方法?16

6的要求进行临床举证。另一种是中频电疗产品的治疗作用采用其他的临床作用机理，或预期适应病症不在附表1内，那么申报企业需做临床试验来验证产品的预期用途。1.临床举证中频电疗产品临床举证时，需提交同类产品的临床试验资料〔包括比照中频电疗产品的临床文献或临床试验报告〕和比照说明。临床文献应是省级以上核心医学刊物公开发表的能够说明产品预期使用效果的学术文献、专注、文献综述等。提交的临床文献都应该是同一个比照中频电疗产品的临床使用研究资料，这些资料的结果应客观、公正。比照中频电疗产品的临床试验报告需有医院签章，其内容应能验证该产品的预期用途。比照说明应表达申报产品与比照产品在根本原理、结构组成、主要性能指标、预期用途等方面的异同点。2.临床试验中频电疗产品的临床试验应符合?医疗器械临床试验规定?的要求。临床试验方案应合理、科学，能够验证产品的预期用途。方案中的临床病例数确实定理由应充分、科学；选择对象范围应明确，涵盖产品的预期用途；临床评价标准应清晰明确，且得到临床公认。16

7临床试验报告应符合方案的要求。临床试验结果应明确，计量或计数结果可靠，并进行统计学分析；试验效果分析应明确统计结果的临床意义；临床试验结论应明确该产品的预期用途，符合临床试验目的。在审查中频电疗产品的临床试验方案和报告时，应注意以下几点：〔1〕临床病例数确定的理由确定临床试验例数就是计算试验的样本量的大小。研究者、投资人和企业也希望花费较少而得到科学、客观的结果。此外，太少的样本会得出不正确的结论，太多样本浪费时间和资源，因此，有必要在临床试验方案中合理确实定样本量的大小。样本量的估计要考虑以下因素的影响：①陈述无效假设H0和备择假设H1；②基于无效假设中的结果变量(连续或离散:如血压、死亡)，选择适当的统计检验方法(如t-test,2)；③与标准治疗〔对照组〕相比，估计合理的效应大小δ(组间治疗差异)；④设定显著性水平和统计效能(a,b),及单侧或双侧检验；⑤用公式估计样本量。考虑失访和脱离病例等其他因素的影响，临床实际的病例数应在计算样本量的根底上至少增加10%。中频器械的临床适应症比拟广泛，验证的适应症越多，选择的病例数也越多。具体审查时，要看临床试验方案中病例数确定的理由是否充分，是否考虑以上几种因素的影响。确定的病例数是否涵盖要验证的适应症。16

8〔2〕确定入选标准临床试验方案应预先制定明确的入选标准或条件，入选标准应有明确的诊断标准，诊断标准应是临床公认的。符合入选条件且愿意参加临床试验并签署知情同意书方可确定为入选对象，入选对象具有普遍的代表性和随机性。必要时，应建立入选对象的排除标准。〔3〕临床一般资料临床试验报告中应明确临床试验的起始时间，参加临床试验的入选对象的根本情况，包括入选对象的数量、病种、年龄、性别、病程分布、住院和门诊病人的比例等信息。所有的入选对象应符合入选标准。为了客观评价试验产品的治疗效果，应对参加试验组和对照组的入选对象的这些根本情况进行统计学分析，验证两组间的均衡性。〔4〕试验方法试验方法是对方案中总体设计内容的具体实施。中频电疗产品的临床多采用平行对照设计，即设立对照组，试验组和对照组同时进行临床研究。对照组可采用已上市的具有合法资质的同类产品进行治疗或者采用公认的传统治疗方法。试验应是随机的，盲法可根据具体情况设置。〔5〕临床评价标准中频电疗产品的治疗作用多数都是缓解疾病的病症，建议在评价这些病症时，将病症量化，并建立临床评价标准。16

9例如，在评价疼痛时，可采用数字评分法、文字描述法和视觉模拟评分法等方法将疼痛分级量化。对治疗效果的评价可建立四级评价标准。即：显效：治疗前后疼痛的改善率>80%。有效：疼痛的改善率50%—80%。进步：疼痛的改善率<50%。无效：疼痛的改善率<20%。以显效+有效的病例数统计有效率。〔6〕临床试验结果分别对试验组和对照组的数据进行汇总，并按照方案规定的统计学方法及评价方法进行统计分析(包括组内和组间分析)，给出分析结果。必要时提供试验数据统计分析报告。〔7〕临床试验效果分析临床研究者应根据试验结果和统计结果进行分析，对统计分析结果作出临床意义的解释。〔8〕临床试验结论临床研究者应根据临床试验数据结果、效果分析得出结论。临床结论应客观、科学、公正，在试验结果中有据可查。〔9〕适应症、适用范围、禁忌症和考前须知根据临床试验结果和结论确定相应的适应症、适用范围，这是审批部门进行审批的依据。禁忌症和考前须知是临床研究者在试验中发现或预见的问题，提醒申报者不断改良。〔十一〕产品的不良事件历史记录16

10根据国家及北京市药品不良反响中心提供的信息，电脑中频电疗仪用于治疗颈椎间盘突出症的过程中曾发生如下不良事件：电极紧贴皮肤通电20分钟后，局部出现皮肤潮红，随即停止使用，随后继续出现局部皮肤瘙痒、皮疹等不适，边界清晰。初步分析原因：1．电极与皮肤接触不紧密，导致局部形成电势差，产生电离作用。整改方法为在说明书中说明“治疗时电极片应与治疗部位紧密接触〞。2．电极片的生物相容性不符合要求，导致产生过敏反映。整改方法为将电极片置入纯棉布套后实施治疗。3．电极片的清洁消毒不够。整改方法为将电极片消毒清洗的要求在说明书中明确。〔十二〕产品说明书、标签、包装标识说明书应当符合?医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定?〔局10号令〕的要求，审查要点为：1．产品的性能指标应符合产品标准中相关的要求。2．如提及处方与适应病症的对应关系，应提供相关证明资料或明确此对应关系仅提供参考。〔向专家征求处方与适应病症对应关系的例证。〕3．禁忌症至少应包括附表1中“禁忌症〞中的内容。4．考前须知至少应包括以下工程：〔1〕电极必须与皮肤充分均匀接触，否那么有灼伤危险；〔2〕两电极不可同时置于心脏前后；16

11〔3〕使用中如有任何不适，应立即停止治疗；〔4〕每次使用完毕后，电极与人接触局部应进行清洗消毒；〔5〕应明确“建议在医生指导下使用〞；〔6〕应明确“阅读说明书后再使用〞。〔十三〕注册单元划分的原那么和实例中频电疗产品的注册单元原那么上以技术结构、性能指标为划分依据，预期用途不作为划分注册单元的依据。1．不同的电击防护类型应作为不同注册单元进行注册。如电击防护类型分别为I类和II类的两种中频电疗仪，应按照两个注册单元进行。2．主要性能指标不能覆盖的两种或两种以上的中频电疗仪，应按照两个或两个以上注册单元进行注册。〔十四〕同一注册单元中典型产品确实定原那么和实例中频电疗产品同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品平安性和有效性的典型产品。如某企业生产的两个型号的中频电疗仪，一个型号为一路输出，另一个型号为两路输出，在进行产品检测时，可只对两路输出的型号产品进行检测。附表1：临床适应症列表16

12临床适应症列表序号作用机理适应症举例禁忌症1镇痛作用肩周炎、网球肘、盆腔炎、附件炎、慢性咽喉炎、捩伤、挫伤、肌纤维织炎、肌肉劳损、肩关节周围炎、颈椎病、腰椎间盘突出症、坐骨神经痛、肱骨外上髁炎、狭窄性腱鞘炎、退行性骨性关节病、关节纤维性挛缩、风湿性关节炎、类风湿关节炎、牙周炎、软组织损伤、非细菌性慢性前列腺炎、乳腺增生、乳痛症。急性化脓性炎症、出血倾向、恶性肿瘤、血栓性静脉炎、活动性肺结核、置有心脏起搏器者、孕妇、局部金属异物、心区、孕妇下腹部、对电流不能耐受者。2锻炼肌肉周围神经损伤、神经损伤、废用性肌萎缩、局部失神经肌肉的恢复、上、下运动神经元损伤肌肉的恢复、术后肠麻痹、尿潴留、声带麻痹、偏瘫恢复、胃下垂〔锻炼胃肠平滑肌〕、减肥。3促进血液循环肩周炎、网球肘、盆腔炎、附件炎、慢性咽喉炎、捩伤、挫伤、肌纤维织炎、肌肉劳损、腰椎间盘突出症、肱骨外上髁炎、狭窄性腱鞘炎、退行性骨性关节病、关节纤维性挛缩、风湿性关节炎、类风湿关节炎、肌炎、缓和性便秘、骨折延迟愈合。4软化瘢痕松解粘连瘢痕、瘢痕挛缩、术后粘连、肠粘连、炎症后硬化、注射后硬结、阴茎海绵体硬结、血肿机化。中频电疗产品注册技术审查指导原那么16

13编写说明一、指导原那么编写的总体思路由于中频电疗产品是借助电流作用对患者予以治疗，其波形复杂、适应症广泛，是技术审评工作的难点。本指导原那么的重点就是如何对此类产品繁多的临床适应症进行有效的技术审评。通过充分的调查研究，在指导原那么中提出如下建议：企业申报中频电疗产品注册时，如果其申报产品的临床适应症已经过多年验证，并包含在附件1中，那么该产品不再进行临床试验，可采用临床举证的方式申报。如果其产品采用其他的临床作用机理，或申报适应症在附件1外，那么该产品应进行临床试验。此项建议解决了该类产品技术审评中的难点，对应进行临床试验的品种，如何进行临床试验进行了明确。本指导原那么的制定不仅可以节约有限的行政本钱及企业的注册本钱，而且统一了技术审评尺度，提高了技术审评质量和效率。二、指导原那么编写的依据〔一〕?医疗器械监督管理条例?〔二〕?医疗器械注册管理方法?〔16号令〕〔三〕?医疗器械临床试验规定?〔5号令〕〔四〕?医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定?〔16

1410号令〕〔五〕?医疗器械标准管理方法?〔31号令〕〔六〕关于印发?境内第一类医疗器械注册审批操作标准〔试行〕?和?境内第二类医疗器械注册审批操作标准〔试行〕?的通知〔国食药监械[2005]73号〕〔七〕国家食品药品监督管理局发布的其他标准性文件三、指导原那么中局部内容的说明〔一〕产品的主要技术指标及工作原理的制定征求了全国医用电器标准化技术委员会物理治疗设备标准化分技术委员会的意见。本内容主要依据现行有效的行业标准YY91093-1999中频电疗仪，今后如有修订，应按照新标准的要求执行。〔二〕产品的作用机理和临床要求的制定先后征求了国家中医药管理局、北京协和医院、301医院、空军总医院、北京大学第一医院、西苑医院、积水潭医院、宽街中医院等医疗机构，及北京市9家主要生产企业等单位的相关专家和人员的意见。〔三〕不良事件历史记录确实定主要来自国家及北京市不良反响中心的信息。〔四〕产品说明书、标签、包装标识的局部内容借鉴了目前正在转化过程中的IEC60601-2-10的相关内容。〔五〕临床要求的制定借鉴了美国FDA的要求。四、指导原那么编写人员本指导原那么16

15的编写成员由北京市药品监督管理局医疗器械产品注册技术审评人员、行政审批人员及有关方面的专家共同组成，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑指导原那么中各个方面的内容，尽量保证指导原那么正确、全面、实用。16