药代动力学研究

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1、药代动力学(Pharmcokinetics)是研究药物在体内处置的药理学分支学科，重点是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。1非临床药代动力学研究的目的，是揭示新药在动物体内的动态变化规律，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化及其特点，并可定量描述。一、目的意义21、为药效学和毒理学评价提供了药物或活性代谢物浓度数据，是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础；2、作为提供药效或毒性靶器官的依据；3、也是药物制剂学研究的主要依据和工具，并为设计和优化临床研究给药方案提供有关依据。3（一）试验目的明确（二）分析方法可靠（三）试验设计合理（包括试验药品、试验动物的选择、试验方案、

2、给药途径和给药剂量等）（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析二、基本原则41、血药浓度-时间曲线2、药物的吸收3、药物的分布4、药物的排泄5、药物与血浆蛋白的结合6、代谢转化试验7、对药物代谢酶活性的影响三、具体研究项目5四、试验设计（一）总体要求1、实验药品应提供受试药物的名称、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试药物应与药效学或毒理学研究使用的一致。62、实验动物一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。选择动物的原则如下:7①首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致。    ②尽量在清醒状态下实验，动

3、力学研究最好从同一动物多次采样。   ③创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其他类型的药物，可选用一种动物（首选非啮齿类动物，如犬或猴等）。    ④口服用药不宜选用兔等食草类动物。83、剂量选择动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。4、给药途径所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。9（二）生物样本的药物测定方法    生物样品的药物测定方法包括色谱法、放射性核素标记法、免疫学和微生物学方法。应根据待测药物的性质，选择特异性好、灵敏度高的测定方法。10（三）具体研究

4、项目1、血药浓度-时间曲线（药-时曲线）（1）受试动物数：采用成年健康动物。首选动物尽量与药效或毒性研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。在正式试验前应将动物进实验室适应3-5天。口服给药一般给药前12小时撤食。11药时曲线的每个时间点有不少于5个数据为限计算所需动物数。最好从同一动物多次取样，尽量避免用多只动物合并样本。多只动物合并样本应相应增加动物数，以减少个体差异对试验结果的影响。12受试动物采用雌雄各半，如发现药动学存在明显的性别差异，应增加动物数以便了解药物在雌雄动物体内的药动学的差异情况。对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。13（2）采样点的确定：给药前采血作为空白样品

5、。给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物的吸收相、平衡相和消除相，采样点的设计应兼顾到这三个时相。14一般在吸收分布相至少需要2个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要6个点。整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10-1/20。15在正式试验前，选择2-3只动物进行预试验，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。若口服给药，一般在给药前应禁食12小时以上，以排除食物对药物吸收的影响。16（3）药代动力学参数的估算：将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试物的主要药代动力学参数。要提供的基本

6、数据：17静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、CL（清除率）等参数值；血管外给药，除提供上述药代参数外,尚应提供Cmax（高峰浓度）,Tmax（达峰时间）和Ka（吸收速度）等药代参数,以反应药物吸收的规律。182、药物的吸收对于经口给药的创新性药物，应进行整体动物，以及在体或离体肠道吸收试验以阐述药物吸收特性；口服等制剂要提供其生物利用度参数。对于血管外给药的水溶性药物，应提供其绝对生物利用度。193、药物的分布选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。通常选择一个剂量（一般以有效剂量为宜）给药后，至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、

7、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织。204、药物的代谢分离鉴定体液中的代谢产物。创新药，需了解在体内的代谢转化情况，确定主要代谢转化途径。FDA规定，当代谢产物累积超过剂量的1%时应分析代谢物。21对作为前药的新药,除对其代谢途径和主要活性代谢物结构确证外,尚应对原药和活性代谢物进行系统的药代动力学研究。可结合体外研究，观察肝、肾等组织匀浆、细胞悬液、微粒