新药药代动力学孙瑞元成都

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1动物药代化学药,生物药:(资料27)1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,血浆蛋白结合.消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.4类改根:单次为主.2类新途,5类改根(第20条说明)速,缓,控释者,做单次多次中药,天然药:(资料28)1,4类:新单体有效成分:同化学药6类:(第8,9项说明,未提动物药代)

12人体药代化学药,生物药:1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床2类新途:同上+临床3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床4类改根:同上+临床5类改剂:特释做单次多次药代对比+临床中药,天然药:1类中有效成分单体:全做,同化学药*己获境外上市许可者:做人体药代+临床

2二药代学的基础背景

31药代学药物代谢动力学,药动学,PK研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M),消除(E)等体内过程的规律(ADME).2临床意义保障用药的有效性和安全性I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响III期:种族,代谢物,对药酶的干扰

43C-T曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室

54房室模型一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V1

65药代动力学参数及其意义1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度2分布Vd是表观分布容积.Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中Vd>>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象3消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度.4尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意5个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.

7AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积AUCCmax,TmaxCp,Tp

8C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度动物体重10kgA药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积

9C-T曲线lnC-T曲线一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.决定用药间隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ现主张统一用T1/2z终末半衰期

106数据的选择1)AUC：有四种AUC(0-t)梯形计算值AUC(0-∞)梯形计算值AUC*(0-t)积分拟合值AUC*(0-∞)积分拟合值2)Cmax:有两种实测值(Cmax),拟合值(Cp)3)Tmax:有两种实测值(Tmax),拟合值(Tp)4)Vd:有两种以kg计算,如2L/kg以人计算,如120L

117主要参数1)房室模型参数血样静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdClAUC非静注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC符合二房室模型者,还应报告T1/2αT1/2β尿样排出累加曲线,尿排总量,尿排率

122)非房室模型(统计距)参数FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报不受房室数的限制,客观性强,信息量少AUC(AreaUnderCurve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比MRT(MeanResidenceTime)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(VarianceofResidenceTime)是滞留时间的方差MAT(meanadsorptionTime)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.

133)非线性模型的参数某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是:静注的lnC-T曲线开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线其药代参数是:Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度

14lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线

159药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学C-T图曲线直线lnC-T图直线曲线消除特点恒比消除恒量消除浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型米氏方程模型动力学一级动力学非线性动力学先零级,后一级C-T图曲线先直线后曲线lnC-T图直线先曲线后直线药物多数药物少数药物

16(二)样本浓度测定1方法学论证方法学探索试验的报告标准品及内标的来源和纯度标准曲线线性范围,涵盖实测浓度.R>灵敏度最低检出限,能测3-5个t1/2,或峰值的1/10特异性干扰峰能分开精密度日内及日间差异(3个浓度X5次,RSD<15%)准确度(相对回收率)3个浓度X3次,RSD<15%回收率(绝对回收率)3个浓度,均>50%稳定性样本保存条件及时间的论证可靠性随行标准曲线,质控管,生物法重复2次规范性图谱整理,按规定的统一编号

172特殊情况用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法国内三家证明无法检测,可申请暂时免做拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.所有不用之点要加括号,并说明理由1)离群值:同时间点的M±2.5SD之外者,可加括号不用.但该点在前后点之中间者,则应留用.2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出允许说明理由,该点加括号,不用.

18平台假象滞后现象尾点反跳现象双峰现象

19(四)药代计算1主要软件NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK…等软件注意合法性,合理性,公认性2批处理先用典型或多点的数据选择最佳房室模型再按此模型进行统一计算,求均数标准差3现规定房室模型及统计矩参数都要报告4对大剂量组要做非线性分析,判断药代特征.

20(五)药代试验中的注意事项1注意饮食对试验的干扰食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性2注意环境对试验的干扰剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻3注意观察不良反应药代动力学试验时,应观察记录不良反应

215注意检测方法的可靠性线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,参比药的选择及理由.内标的选用及理由血样保存的条件及影响因素.6注意预试信息AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%末次药浓是否小于药峰浓度中的10%取样点是否合适,药峰附近如何增点清洗期是否足够长7注意分布研究时相性及再分布现象血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆

22(六)缓控释制剂1缓控释制剂必须做单次及多次药代2多次药代应达到稳态5-7个半衰期后,取到3个谷浓度3末次给药后要做系列性的浓度测定4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ

23缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题Krkake常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.只是加了缓释剂,释放一点吸收一点.体内药少时,消除很少,血浓渐次上升.血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降.所以主导血浓的因素是释放速率.释放部位胃肠粘膜体液缓释制剂普通制剂

24三人体药代

251受试对象健康志愿者,必要时可用患病志愿者.男女兼有,19-45岁,相差<10岁.体重在标准体重±10%,体重指数在20-27.体重指数=体重kg/(身高M)2注意观察,取样,监护.饮食的一致性避免含醇及含炭酸饮料的干扰2测定方法选用专一性强灵敏度高,误差小者注意标准品及内标的来源和纯度九项指标:标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性3试验药物应是经药检合格的同批号制剂

264试验设计剂量在临床有效量及耐受量范围内至少3个剂量,每组8-12人,可同时试验先初试2人做13-16点,每转折段选3-4点研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)静注者取零时血药浓度(Co)尿样应在用药前排空尿液每隔2-4h一次,收取24-48h的尿样记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用

27先初试2人,各测15点,选出0.511.522.53481224较合适的10个点(黄实心点)

283药物代谢动力学计算由每个受试者的各时间的血药浓度分别绘出血浓-时间曲线(CT曲线)先计算每人的药物代谢动力学参数再计算均数及标准差.不宜用血浓均值用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件注意合法性,注意AUC有四种计算法

29AUC*AUCAUC*+AUC+四种AUC

306人体药物代谢动力学总结(1)主要参数血样静注者报告零时血药浓度(C0),V,Cl非静注者报告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC符合二房室模型者,还应报告T1/2α,T1/2β尿样24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).(2)药代动力学特征房室模型线性或非线性动力学线性T1/2基本相同,AUCCmax与剂量呈正比非线性大剂量时,T1/2明显延长AUCCmax与剂量呈超比例增加

311501608040201052.51.25非线性线性lnC限速消除(20mg/L)/h

32(3)体内过程分析吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常数分布Vd是表观分布容积.有L,L/L/kg两种表达Vd在0.1L/kg左右常说明药物主要在血中Vd>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象.消除ke,β是消除速率常数T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度,尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意.个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.

337临床给药方案的制定(1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量(2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.注意药效与血浓并不一定相平行(3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点观察的项目和检测频率(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定

34九人体药动学研究中应注意的问题(1)注意饮食对试验的干扰食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料(2)注意环境对试验的干扰剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻(3)注意观察不良反应药代动力学试验时,应观察记录不良反应(4)耐受性试验与人体药代同步进行的问题原则上应分别进行在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步进行药代动力学试验.

35四动物药代

36三动物药代动力学(一)试验设计1动物种类家犬为主,不用兔,可用大鼠2剂量组至少3个剂量,以便分析药代特征3例数每组6-10例,雌雄各半，同步试验.4准备前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水5麻醉最好不麻醉，必要时浅麻醉

376给药1)药液灌胃先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠)再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出.2)药片灌胃用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出.3)静注用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露.个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.