增加主药溶解度的附加剂

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第四节注射剂的附加剂Additivesforinjections第五节注射剂的制备Preparationofinjections

1教学目的掌握制备中药注射剂的工艺流程熟悉注射剂的附加剂种类与应用了解注射剂容器的种类和质量要求

2第四节　注射剂的附加剂Additivesforinjections增溶剂助悬剂或助乳化剂抗氧化剂抑菌剂PH调节剂减痛剂渗透压调节剂

3附加剂基本要求使用浓度不得引起毒性或者过度的刺激与主药无配伍禁忌不影响主药的疗效和含量测定（避免对检验产生干扰）

4一、增加主药溶解度的附加剂——增溶剂和助溶剂增加主药溶解度的方法：①采用混合溶剂或非水溶剂。②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。③在主药的分子结构上引入亲水基团。④加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。⑤加入助溶剂。一、增溶剂、助溶剂

5１、吐温－80用量：0.5-1％加入顺序:先将被增溶物与之混匀,再稀释注意：“起昙现象”有效成分是酚性的注射剂慎用含抑菌剂的药液慎用降压作用和轻微的溶血作用；静脉注射液慎用

6２、胆汁(胆酸类的钠盐)增溶作用:较强的界面活性作用用量:0.5-1％注意:需经加工处理后再用>pH6.9，性质稳定，6.0以下时胆酸易析出

73、甘油甘油是鞣质和酚性成分的良好的溶剂4、其他1）助溶剂有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠柠檬酸钠、对氨基苯甲酸钠酰胺与胺类：尿素、葡甲胺、葡萄糖等茵栀黄注射液2）复合溶剂

8有时增溶剂的增溶效果不理想，往往需要合并使用助溶剂和调节pH值同时进行板蓝根注射液黄芩注射液

9二、帮助主药混悬或乳化的附加剂——混悬剂和乳化剂质量要求：1.无抗原性、无热原、无毒性、无刺激性、不溶血2.有高度的分散性和稳定性，仅少量即可达到目的3.能耐热，在灭菌温度不失效4.静脉注射粒径小于1nm，个别粒径不应大于5nm

10常用的静脉注射用乳化剂：提纯的豆磷脂、卵磷脂、普流罗尼克F-68常用的乳化剂和助悬剂：吐温-80、司盘-80、CMC-Na、PVP

11三、防止主药氧化的附加剂[O]、金属离子　　　　　　失效主药变色、沉淀毒副作用1.加抗氧剂2.通惰性气体加络合物

12常用抗氧剂　　　使用浓度(％)　适用情况亚硫酸钠0.1-0.3偏碱性亚硫酸氢钠0.1-0.2偏酸性焦亚硫酸钠0.1-0.5偏酸性硫代硫酸钠0.1-0.3偏碱性硫脲0.05-0.1中性／微酸性维生素C0.1-0.2偏酸性/微碱性维生素E0.05-0.075油溶性丁基羟基茴香醚0.005-0.02油溶性１.加抗氧剂（0.1～0.2%）

13２.通惰性气体：N2、CO2（高纯度）　３.加金属络合剂：乙二胺四乙酸EDTA乙二胺四乙酸二钠EDTA-Na2用量：0.03-0.05％

14四、抑制微生物增殖的附加剂品种：苯酚0.25-0.5％　偏酸性三氯叔丁醇0.25-0.5％偏酸性局部止痛苯甲醇　1-3％偏碱性局部止痛

15四、抑制微生物增殖的附加剂使用注意:(1)静脉、脊柱腔注射剂不能用(2)一次注射量超过15ml的注射液不得加(3)加抑菌剂的注射剂仍应灭菌

16五、PH调节剂目的:增加稳定性增加安全性加速药液吸收品种:酸、碱、缓冲盐盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠

17六、减轻疼痛的附加剂品种:1.苯甲醇1-2.0%连用产生硬结2.三氯叔丁醇0.3-0.5%3.盐酸普鲁卡因0.2-1.0%止痛时间短，4.利多卡因0.5-1.0%在体内破坏慢，作用较盐酸普鲁卡因持久，效力强2倍。

18使用注意：要研究确定确属主药本身引起的疼痛才能用，防止掩盖质量问题。属于pH值或者渗透压引起，应适当调整；无效成分引起的刺激，尽量除去有效成分引起的刺激：加止痛剂、降低药物浓度

19七、调整渗透压的附加剂与方法血浆渗透压：750kPa低渗等渗溶液高渗0.42%0.9%氯化钠溶液3.5%0.45%人体可耐受2.7%附加剂：葡萄糖、氯化钠等

20(一)冰点降低数据法原理:血浆和泪液的冰点均为-0.52℃，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52℃即成等渗溶液。例1用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠多少?设氯化钠等渗溶液的浓度为x%，则1%∶x%＝0.58∶0.52

21低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式W:为每100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数；a:为末调整的低渗溶液的冰点降低值；b:为1％等渗调节剂水溶液冰点降低值。

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23（二）氯化钠等渗当量法概念:氯化钠等渗当量（E）:指与1g药物呈现等渗效应的氯化钠量[处方]硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，氯化钠适量，注射用水加至200ml。问将此注射液制成等渗溶液，应加多少氯化钠?

24[解]查表9-3硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15处方中①硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g×0.13=0.26g；②盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g×0.15=0.60g；③硫酸阿托品与盐酸吗啡共相当于氯化钠的量：0.26+0.60=0.86g；④200ml0.9%氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g；⑤使200ml上述注射液成为等渗溶液时所需添加氯化钠的量为1.8-0.86=0.94g。

25（三）等渗溶液与等张溶液等渗溶液：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血)等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液

26原理：公式推导根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理可得下式：PNaCl=iNaCl·CNaClPD=iD·CDP：渗透压i：渗透系数C：克分子浓度，D：被测药物溶血法i值测渗透压

27如果待测药物的渗透压与氯化钠相等，则下式成立等张浓度180180=9.4%

28第五节注射剂的制备工艺流程容器的选择与处理中药注射用原液的制备配液与滤过灌封、灭菌、质检、印字与包装

29一工艺流程及车间要求安瓿注射用溶剂中药提取物附加剂检验切割配液圆口滤过洗涤半成品质量检查干燥灌封灭菌质检印字包装成品

30纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤注射剂的生产工艺流程

31(一)注射剂车间的设计要求位置选择环境幽静、空气清洁配滤室宜在楼上宜种植大面积草坪，无泥土外露地面周围环境应该开阔宽敞、光线充足。

32二、房间布局功能分布：注射用水制备室、洗涤室、配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等布局要求：1考虑生产工艺的衔接2人物要分流

33生产车间无空气洁净度要求的生产或辅助间＞10万级或10万级，温度为18℃~28℃，相对湿度50~60%1万级或100级，温度为18℃~24℃，相对湿度45~65%，照度不应低于300LX，噪声不得超过80dB洁净区控制区一般产生区

34（三）内部结构室内表面交界处地板管道、管线空调、窗户。单高层、全密闭，中央空调

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36二、注射剂的容器和处理方法treatmentforinjectioncontainers(一)注射剂容器的种类和式样种类硬质中性玻璃塑料

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39单剂量容器（安瓿(ampule)）：有颈、粉末、曲颈刻痕色点易折安瓿色环易折安瓿棕色安瓿多剂量容器：橡胶塞玻璃瓶大剂量容器：盐水瓶，聚丙烯、聚乙烯袋样式

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41（二）安瓿的质量要求1.安瓿玻璃的组成成分：SiO2及钾、钙、铁等的氧化物分类：硬质中性玻璃：耐热压灭菌性能好，适用于盛装弱酸性或中性的注射液含钡玻璃：耐碱件能较好含锆玻璃：耐酸、耐碱性强，不受药液的浸蚀

422．安瓿的质量要求玻璃应无色透明膨胀系数小，耐热性好要有足够的物理强度化学稳定性高熔点较低、易于熔封无气泡、麻点和砂粒

43（三）安瓿的质量检查物理性能检查：外观(裂纹、气泡线、结石)、内应力、折断力等。化学性能检查质材耐水性能和安瓿内表面耐水性能，耐酸、碱性能装药试验：安瓿用料变化或盛装新研制的注射剂

44(四)安瓿的割颈与圆口手工操作、安瓿自动割圆机标准：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短一致圆口：用强火焰灼烧安瓶口，使熔融光滑

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46(五)安瓿的洗涤目的：使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高化学稳定性。蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净